Resistenza Chemioterapia: Proteine ​​Checkpoint fornisce Droga Armatura contro il cancro

Maggio 21, 2016 Admin Salute 0 5
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I loro risultati, pubblicati nel 28 agosto questione della Molecular Cell, aiutano a spiegare come l'uscita checkpoint è in ritardo in alcune cellule tumorali, aiutandoli a recuperare e riprendere dividendo dopo il trattamento con farmaci che danneggiano il DNA del cancro.

"Un sacco di progressi sono stati fatti nella comprensione dei dettagli molecolari di attivazione del checkpoint", dice l'autore senior Tony Hunter, Ph.D., professore del Molecolare e Laboratorio di Biologia Cellulare, "ma terminazione checkpoint, che è essenziale per la ripresa della progressione del ciclo cellulare, è meno ben compreso. "




I ricercatori Salk dicono che una migliore comprensione di questo processo cruciale può consentire loro di sviluppare marcatori biologici che prevedono resistenza clinica alla chemioterapia e per la progettazione di farmaci contro il cancro, con un minor numero di effetti collaterali, sfruttando il meccanismo molecolare alla base della uscita checkpoint.

"Se riuscissimo a screening dei tumori per i marcatori di chemio-resistenza, potremmo quindi regolare il trattamento di conseguenza," spera primo autore You-Wei Zhang, Ph.D., un ex ricercatore postdottorato nel laboratorio di Hunter e ora un assistente professore alla Case Western Reserve University di Cleveland, Ohio.

In risposta al danno al DNA e bloccato la replicazione, il processo che copia DNA eucarioti attivare il checkpoint percorso danni al DNA, che si ferma il ciclo cellulare, guadagnare tempo per riparare i danni e recuperare da forche replica stallo o crollati. Se non riparato, questi errori possono sia uccidere una cellula quando si tenta di dividere o portare a instabilità genomica e cancro alla fine.

Un ruolo chiave in questo processo è giocato dalla proteina checkpoint Chk1, che risponde alle condizioni di stress indotti da ipossia, danni al DNA che induce farmaci contro il cancro, e l'irradiazione. Queste stesse condizioni impostate la proteina per eventuale degrado. Ma come il macchinario di degradazione delle proteine ​​cellulari sa che è il momento di smaltire attivato Chk1 era chiaro.

Nei suoi esperimenti, Zhang scoperto che l'attivazione di Chk1 espone un cosiddetto degron, una determinata stringa di aminoacidi che attira l'attenzione di una proteina nota come Fbx6, abbreviazione di F casella proteine ​​6. Fbx6 a sua volta porta in un complesso enzima che bandiere Chk1 proteine ​​per il degrado, consentendo alla cellula di sbarazzarsi della proteina checkpoint attivata. Una volta Chk1 viene eliminato, cellule riprenderanno la progressione del ciclo cellulare, o, in presenza prolungata di stress replica, subisce la morte cellulare programmata. Tuttavia alcune cellule tumorali mantengono dividendo anche in presenza di un danno irreparabile.

"Camptotecine sono approvati dalla FDA farmaci antitumorali che inducono lo stress replica e fermano le cellule tumorali dividendo, ma la loro attività antitumorale clinica è molto limitata dalla relativamente rapida comparsa di resistenza ai farmaci, ed i meccanismi sono poco conosciuti", dice Hunter. "Ci siamo chiesti se i difetti nel macchinario distruzione Chk1 potrebbe consentire alle cellule di ignorare gli effetti di camptotecina e farmaci simili utilizzati per la chemioterapia."

Quando Zhang controllato linee di cellule tumorali in coltura e tessuti di cancro al seno, ha scoperto che bassi livelli di Fbx6 previsti elevati livelli di Chk1 e viceversa. Ma soprattutto, è stato in grado di dimostrare che due delle tre linee di cellule di cancro maggior camptotecina resistente nel pannello linea di cellule di cancro disponibili attraverso il National Cancer Institute visualizzato difetti significativi camptothecin indotta Chk1 degrado, che sembravano essere causato da molto bassi livelli di espressione Fbx6.

"Chk1 e Fbx6 chiaramente svolgono un ruolo importante per la regolazione della risposta alla chemioterapia," dice. "Un giorno, potrebbe diventare un importante indicatore prognostico che predice i pazienti 'di risposta ai farmaci come irinotecan, composti del platino, e gemcitabina, mentre gli inibitori Chk1 potrebbero aumentare le cellule tumorali' sensibilità a questi farmaci." Tale terapia di combinazione potrebbe superare la resistenza clinico o consentire ai medici di ridurre la quantità di farmaco somministrato, riducendo così gli effetti collaterali spesso debilitanti.

I ricercatori che hanno contribuito al lavoro comprendono John Brognard, Ph.D., Zhongsheng Voi, Ph.D., e Aaron Aslanian, Ph.D., presso il Laboratorio Biologia Molecolare e Cellulare; Chris Coughlin, Ph.D., e Robert T. Abraham, Ph.D., a Wyeth Oncologia Discovery in Pearl River, NY; Marisa Dolled-Filhart, Ph.D., a HistoRx Inc., New Haven, CT; e Gerard Manning, Ph.D., direttore del Centro Razavi-Newman per Bioinformatica presso l'Istituto Salk.

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