Ricerca mouse getta nuova luce su malattie genetiche umane

Maggio 22, 2016 Admin Salute 0 1
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Un team di ricercatori guidato da Douglas R. Cavener, professore e capo del Dipartimento di Biologia presso la Penn State University, ha annunciato importanti scoperte sulle cause delle tre malattie umane: grave diabete, ad esordio giovanile; osteoporosi; e la sindrome Wolcott-Rallison, una condizione rara la cui chi soffre di esibire una combinazione di diabete, ritardo di crescita, e anomalie scheletriche. Il loro lavoro suggerisce linee di ricerca promettenti per il trattamento terapeutico di queste malattie. Il lavoro sarà descritto in un articolo nel numero della rivista Endocrinology agosto 2003.

Nel corso di diversi anni, il team di Cavener ha sviluppato e studiato un particolare ceppo di topi "knockout" che sono geneticamente incapaci di produrre l'enzima PERK (pancreatico reticolo endoplasmatico chinasi). Cavener e la sua squadra ipotizzano che l'enzima PERK è un regolatore specifico o globale di sintesi proteica, il che significa che i topi knockout sono particolarmente utili nel dipanare processi fisiologici e di sviluppo complessi. "Siamo ora in grado di indagare cosa succede quando un particolare gene manca, per vedere quali funzioni vanno male. Quindi lavoriamo all'indietro di compilare i meccanismi che legano il genotipo al fenotipo" o il risultato osservabile, dice Cavener.

Topi knockout PERK hanno un tasso di sopravvivenza molto basso perché i problemi biomedici dovuti all'assenza dell'enzima PERK sono così gravi. Completamente 63 per cento muore durante la gestazione o primi giorni di vita che possono essere riconducibili a guasti nella creazione o la consegna di specifiche proteine.




I sopravvissuti topi knockout PERK hanno tre problemi distinti che sono parallele a quelle osservate nell'uomo con Sindrome di Wolcott-Rallison. Innanzitutto, i topi knockout crescono molto lentamente in modo che, da adulti, sono circa la metà dei topi normali. Sono sorprendentemente carenti di un fattore che regola la crescita noto come IGF-1. Topi knockout Newborn media solo il 25% più IGF-1 nel fegato e nel siero come topi normali. In secondo luogo, topi knockout hanno molte anomalie scheletriche, come le ossa pericolosamente fragili e porose, schiene curve, e le membra divaricate. Queste anomalie sono causate da una mancanza di collagene, un importante componente strutturale dell'osso. In terzo luogo, la capacità di topi knockout per utilizzare lo zucchero (glucosio) è anormale. Alla nascita, i topi sono apparentemente sani in questo senso, con normali livelli di glucosio e di glucosio prodotti nei loro fegati e normale numero di cellule beta produttrici di insulina nel loro pancreas. Dopo tre settimane, i topi knockout giovani sviluppano il diabete grave. I loro livelli di glucosio salgono da tre a quattro volte i livelli normali e il numero di cellule beta loro pancreas è ridotta. Dopo sei settimane, le cellule beta produttrici di insulina sono rare o completamente assenti.

In un esperimento, Cavener e colleghi si è concentrato sui meccanismi alla base della crescita ritardata di topi knockout vantaggio. Iniettando i topi knockout PERK con IGF-1 due volte al giorno durante le prime tre settimane di vita, i ricercatori sono stati in grado di accelerare il tasso di crescita neonatale dei topi. La loro crescita è stata nettamente migliorata, ma non ripristinato normali tariffe. Essi hanno concluso che i difetti nella regolazione di IGF-1 sono stati almeno in parte responsabile per i tassi di crescita ritardo nei topi deficienti PERK. Il miglioramento prodotta trattando i topi con IGF-1 ha implicazioni interessanti per lo sviluppo di interventi terapeutici per le persone con diagnosi di sindrome di Wolcott-Rallison.

Cavener sottolinea che è estremamente importante che la crescita e problemi scheletrici si verificano prima del e indipendentemente dal diabete in questi topi. "Sapendo che i problemi sono gli effetti principali di diabete, e quali sono gli effetti indipendenti prodotte da un difetto nel medesimo gene, può essere di grande importanza nel trattamento della malattia," Cavener predice.

In un secondo esperimento, Cavener ei suoi colleghi hanno dimostrato la complessità delle diverse funzioni del gene PERK. Hanno prodotto topi transgenici che portava una sola copia del gene PERK che è stato espresso solo nelle cellule beta produttrici di insulina. Topi normali portano due copie di questo gene e di topi knockout non ne hanno. Il gene PERK prodotto un drastico cambiamento nel metabolismo del glucosio. A differenza di topi deficienti PERK, topi transgenici non diventano diabetici come giovani e mantenere un numero normale di cellule beta produttrici di insulina.

Durante il periodo neonatale topi transgenici ancora soffrivano di ritardo della crescita. Sorprendentemente, la squadra di Cavener scoperto che i topi transgenici riprese normali tassi di crescita in quanto età passate tre settimane. Questa scoperta suggerisce che il tasso di rallentamento della crescita in topi knockout giovani è probabilmente un effetto secondario del diabete.

I risultati di questo programma di ricerca al piombo Cavener teorizzano che la funzione principale vantaggio è per rilevare l'attività di cellule che secernono tali proteine ​​vitali come insulina e collagene e segnalare le cellule per regolare la velocità di secrezione o cella divisione per soddisfare le esigenze del corpo per queste proteine ​​importanti. Gran parte della ricerca in corso nel gruppo di Cavener si concentra sulla sperimentazione di questa ipotesi.

Oltre a Cavener, gli altri membri del gruppo di ricerca includono: Ami Frank, Kaori Iida, Sheng'ai Li, Li Yulin, Shun-Hsin Liang, Barbara McGrath, Jeff O'Neil, Jamie Reinert, Frank Zambito, Peichuan Zhang, e Wei Zhang, tutti Penn State; Maureen Gannon della Scuola di Medicina Vanderbilt University; Kun Ma della Scuola di Medicina dell'Università dell'Indiana, e Kelly McNaughton della Vanderbilt University. Questa ricerca è stata finanziata dalla Fondazione Culpeper, il Clinical Research Unit Nurition Vanderbilt, Penn State University e National Institutes of Health di sovvenzione GM56957 a Cavener.

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