Ricercatori creano prima molecola blocchi componente chiave di geni del cancro 'on-off

Aprile 14, 2016 Admin Salute 0 11
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Nella ricerca di arrestare la crescita e la diffusione dei tumori, ci sono stati molti tentativi di ottenere geni del cancro di ignorare il loro manuale di istruzioni interne. In un nuovo studio, un team guidato da scienziati del Dana-Farber Cancer Institute ha creato la prima molecola in grado di evitare che i geni del cancro da "sentire" tali istruzioni, soffocando il processo di cancro alla radice.

Lo studio, pubblicato online dalla rivista Nature, dimostra che le proteine ​​di emissione di stop e avviare comandi per un gene del cancro - noto come epigenetici proteine ​​"lettore" - possono essere mirati per le future terapie antitumorali. La ricerca è particolarmente rilevante per un tumore raro ma devastante di bambini e giovani adulti noto come carcinoma NUT linea mediana (NMC) - una malattia così ostinata che nessuna terapia potenziale ha mai raggiunto lo stadio di essere testato in un trial clinico.

"Negli ultimi anni, è diventato chiaro che essere in grado di controllare l'attività dei geni nel cancro - manipolazione quali geni sono 'in' o 'off' - può essere un approccio di grande impatto per la malattia", dice l'autore senior dello studio , James Bradner, MD, del Dana-Farber. "Se è possibile disattivare i geni di crescita di una cellula tumorale, la cellula muore. In alternativa, accendere un gene tessuto può causare una cellula tumorale a diventare una cellula più normale dei tessuti."




In questo studio, il laboratorio di Bradner sintetizzato una molecola che ha entrambi gli effetti: bloccando una proteina anomala specifico nelle cellule di carcinoma NUT linea mediana, che impedisce loro di dividere così prolifico e li fa 'dimenticare' sono le cellule tumorali e iniziano ad apparire più come normale cellule.

La molecola assemblato colpisce apparecchio multistrato della cellula per controllare l'attività dei geni, un insieme di strutture noti collettivamente come epigenoma. Vaste porzioni di ciascun gene hanno un ruolo normativo, dettando se il gene è attivo, attivamente inviando ordini per nuove proteine, o inattivi, temporaneamente a riposo. DNA del gene è confezionato in una sostanza chiamata cromatina, che è nella lista di cui istruzioni per iniziare o cessare l'attività sono iscritti.

Le istruzioni si assumono la forma di "segnalibri", le sostanze immesse sul cromatina dalla cosiddetta epigenetica "scrittore" proteine. Un altro gruppo di proteine ​​epigenetici, note come "gomme," sono in grado di rimuovere i segnalibri. Entrambi i tipi di proteine ​​sono state con successo disattivato dagli scienziati, utilizzando molecole fatte in laboratorio o presi dalla natura. Il loro successo ha suscitato forte interesse per lo sviluppo di terapie anti-tumorali che agiscono bloccando tali proteine.

Una terza varietà di proteine ​​epigenetici - potenzialmente più interessanti come bersagli terapeutici, perché passano i geni on o off "leggendo" i bookmarks - ha ricevuto scarsa attenzione scientifica. Bradner ei suoi colleghi si rivolse a questo angolo poco esplorato della biologia, concentrandosi sulle cellule NMC.

La malattia è causata da un "traslocazione" cromosomico in cui due geni diversi cromosomi diventano collegato e danno luogo ad un anormale, proteina fusa noto come BRD4-DADO. Una revisione della letteratura scientifica suggerisce che alcuni membri della famiglia delle benzodiazepine di farmaci, che comprende Valium, Xanax e Ativan, sono attivi contro le proteine ​​"bromodomain" come BRD4. Con questo come un indizio, Bradner e il suo collega Dana-Farber giugno Qi, PhD, hanno creato una serie di molecole per vedere se qualche inibito una proteina "lettore" del gene BRD4-NUT. Un fatto, abbastanza convincente - una molecola ibrida, che i ricercatori chiamato JQ1, per Qi.

I ricercatori hanno lavorato con i ricercatori negli Stati Uniti e all'estero per conoscere meglio le proprietà di JQ1 e come funziona nelle cellule. Stefan Knapp, PhD, dell'Università di Oxford, in Inghilterra, ha fornito immagini cristalline della molecola legata ad una proteina; Olaf Wiest, PhD, della University of Notre Dame, ha dimostrato che la molecola è meno flessibile in presenza di una proteina, spiegando perché così blocca efficacemente la proteina; e Andrew Kung, MD, PhD, del Dana-Farber, modelli animali ingegnerizzati in cui la molecola potrebbe essere testato contro i tumori NMC.

Gli studi su animali sono stati particolarmente incoraggianti. Gli investigatori trapiantate cellule NMC da pazienti in topi di laboratorio, che sono stati poi dato la molecola JQ1.

"L'attività della molecola è stata notevole", spiega Bradner, che è anche membro associato del Programma di Biologia Chimica presso il Broad Institute di Harvard e del MIT. "Tutti i topi che hanno ricevuto JQ1 vissuto, tutto ciò che non ha fatto, è morto."

Per ora, l'utilità principale di JQ1 è come sonda per una migliore comprensione della biologia sottostante carcinoma NUT linea mediana. Bradner, Qi e loro colleghi stanno tweaking la molecola di massimizzare la sua efficacia come un tappo BRD4-NUT. Alla fine, o una molecola simile, potrebbe essere la base per la prima terapia efficace contro NMC.

"La malattia tende a presentarsi al petto, testa o al collo, lungo la linea centrale verticale del corpo, con la crescita del tumore aggressivo e metastasi", spiega Bradner. "I pazienti possono avere una breve risposta alla chemioterapia, ma alla fine soccombere alla diffusione della malattia."

Diversamente dalla maggior parte dei tumori, il tessuto di NMC d'origine non è nota. È una malattia definito solo dalla sua firma genetica - la presenza del gene traslocato BRD4-DADO. Prima della sua identificazione genetica da Christopher French, MD, del Brigham and Women Hospital e coautore dello studio, NMC non è stato riconosciuto come una malattia distinta.

"Questa ricerca dimostra ulteriormente la promessa della medicina personalizzata", sottolinea Bradner, "che è la capacità di fornire le molecole selezionate per le proteine ​​che causano il cancro per arrestare il processo di cancro, mentre la produzione di un minimo di effetti collaterali residui. Lo sviluppo di JQ1 o molecola simile in un farmaco può produrre la prima terapia specificamente progettato per i pazienti con NMC ".

Oltre al Qi, altri autori principali dello studio sono Panagis Filippakopoulos e Sarah Picaud, dell'Università di Oxford, in Inghilterra. Co-autori del documento: William Smith, Elizabeth Morse, Michael McKeown, Yuchuan Wang, PhD, Amanda Christie, e Nathan West, di Dana-Farber; Oleg Fedorov, Tracey Keates, Ildiko Felletar, Martin Philpott, Shonagh Munro, Tom Heightman, e Nicholas La Thangue, dell'Università di Oxford; e Tyler Hickman, Michael Cameron, e Brian Schwartz, PhD, del Brigham and Women Hospital.

Lo studio è stato sostenuto in parte dal Programma Interface Chimica-Biochimica-Biologia presso l'Università di Notre Dame, Dana-Farber/Harvard Cancer Center, l'Istituto Nazionale di scienze mediche generali, il National Institutes of Health, la Burroughs Welcome Fund, e la Leukemia & Lymphoma Society.

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