Ricercatori individuano sospetti genetici nella malattia di Lou Gehrig sporadica

Giugno 7, 2016 Admin Salute 0 1
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I ricercatori della Scuola di Medicina dell'Università di Stanford hanno identificato mutazioni in diversi nuovi geni che potrebbero essere associati con lo sviluppo di casi che si verificano spontaneamente della malattia neurodegenerativa nota come la sclerosi laterale amiotrofica, o SLA. Conosciuto anche come morbo di Lou Gehrig, la progressiva, condizione irreversibile, in cui i motoneuroni che controllano il movimento e la respirazione gradualmente cessano di funzionare, non ha cura.

Anche se i ricercatori sanno di alcune mutazioni associate a forme ereditarie di SLA, la maggior parte dei pazienti non hanno una storia familiare della malattia, e ci sono pochi indizi sulla sua causa. I ricercatori di Stanford hanno confrontato le sequenze di DNA di 47 pazienti che hanno la forma spontanea della malattia, nota come SLA sporadica, con quelle dei loro genitori non affetti. L'obiettivo era quello di individuare nuove mutazioni che erano presenti nel paziente, ma non in entrambi i genitori che possono aver contribuito allo sviluppo della malattia.

Diversi sospetti sono mutazioni in geni che codificano i regolatori della cromatina - proteine ​​cellulari che governano come il DNA è confezionato nel nucleo di una cellula e come si accede quando i geni sono espressi. Membri di proteine ​​di uno questi complessi cromatina-normativo sono state recentemente dimostrato di giocare un ruolo nello sviluppo normale e alcune forme di cancro.




"Più che sappiamo sulle cause genetiche del disturbo, la maggiore conoscenza avremo da possibili bersagli terapeutici", ha detto Aaron Gitler, PhD, professore associato di genetica. "Fino ad ora, i ricercatori si sono basati principalmente sulla grandi famiglie con molti casi di SLA ereditaria e ha tentato di individuare le regioni genetiche che sembrano verificarsi solo in pazienti. Ma più del 90 per cento dei casi di SLA sono sporadici, e molti dei geni coinvolti in questi casi sono sconosciute. "

Gitler è l'autore senior dello studio, che sarà pubblicato online il 26 maggio a Nature Neuroscience. Studioso Postdoctoral Alessandra Chesi, PhD, è l'autore principale. Gitler e Chesi collaborato con i membri del laboratorio di Gerald Crabtree, MD, professore di biologia dello sviluppo e della patologia. Crabtree, un Howard Hughes Medical Institute, è anche un co-autore dello studio.

Chesi e Gitler combinati ragionamento deduttivo con i recenti progressi nella tecnologia di sequenziamento per eseguire il lavoro, che si basava sulla disponibilità di campioni genetici provenienti non solo i pazienti affetti da SLA, ma anche genitori non affetti dei pazienti. Tali trii possono essere difficili da ottenere per malattie come SLA sporadici che colpiscono anche nell'età adulta, quando i genitori di un paziente può non essere più vivo. Gitler e Chesi collaborato con ricercatori di Emory University e la Johns Hopkins University di raccogliere questi campioni.

I ricercatori hanno confrontato le sequenze di una porzione del genoma chiamato exome, che contribuisce direttamente alle sequenze aminoacidiche di tutte le proteine ​​in una cellula. (Molti geni contengono intervenire, le regioni non proteici codificante del DNA chiamati introni che vengono rimossi prima della produzione di proteine.) Mutazioni si trovano solo in dell'esoma del paziente, ma non in quella dei suoi genitori ', sono stati visti come potenziale da malattia candidati associati - soprattutto se colpiti composizione o nella struttura della proteina risultante ottenuto da tale gene.

Concentrandosi solo sulla dell'esoma, che è di circa l'1 per cento della quantità totale di DNA in ogni cellula umana, notevolmente ridotto la quantità totale di DNA che doveva essere sequenziato e ha permesso ai ricercatori di ottenere relativamente elevata copertura (o sequenza ripetuta per garantire la precisione ) di ciascun campione.

"Volevamo trovare nuovi cambiamenti nei pazienti", ha detto Chesi. "Questi rappresentano una classe di mutazioni chiamati mutazioni de novo che probabilmente si sono verificati durante la produzione di cellule riproduttive dei genitori." Come risultato, queste mutazioni potrebbero essere effettuati in tutte le cellule dei pazienti, ma non nei loro genitori o fratelli.

Utilizzando la tecnica dell'esoma sequenziamento, i ricercatori hanno identificato 25 mutazioni de novo nei pazienti affetti da SLA. Di questi, cinque sono noti per essere in geni coinvolti nella regolazione della forma fitto di DNA chiamata cromatina - una percentuale che è molto più alto di quanto ci si sarebbe aspettato per caso, secondo Chesi.

Inoltre, uno dei cinque proteine ​​regolatrici della cromatina, SS18L1, è membro di un complesso specifico neuroni chiamato nBAF, che è stato a lungo studiato nel laboratorio di Crabtree. Questo complesso è fortemente espresso nel cervello e nel midollo spinale, e influenza la capacità dei neuroni per formare ramificazione strutture chiamate dendriti che sono essenziali per la segnalazione nervosa.

"Abbiamo scoperto che, in un caso SLA sporadica, gli ultimi nove amminoacidi di questa proteina sono mancanti," Gitler detto. "Sapevo che il laboratorio di Gerald Crabtree stava indagando SS18L1, così gli ho chiesto informazioni a riguardo. In realtà, avevano già individuato questi aminoacidi come molto importante per la funzione della proteina."

Quando i ricercatori hanno espresso la SS18L1 mutante nei motoneuroni isolati da embrioni di topo, hanno trovato i neuroni sono stati in grado di ampliare e far crescere nuovi dendriti come energicamente agli quanto neuroni normali in risposta a stimoli. Hanno anche dimostrato che SS18L1 sembra di interagire fisicamente con un'altra proteina nota per essere coinvolti in casi di familiare, o ereditato, ALS.

Anche se i risultati sono interessanti, i ricercatori avvertono che più lavoro è necessario per dimostrare definitivamente se e come le mutazioni in SS18L1 contribuiscono a casi sporadici di SLA. Ma ora hanno un'idea di dove andare a cercare in altri pazienti, senza richiedere la presenza di pazienti e genitori trii. Stanno progettando di sequenziare SS18L1 e altri candidati in un ulteriore poche migliaia di casi di SLA sporadici.

"Questa è la prima analisi sistematica delle triadi SLA per la presenza di mutazioni de novo", ha detto Chesi. "Ora abbiamo una lista di geni candidati possiamo perseguire. Non abbiamo dimostrato che queste mutazioni causano la SLA, ma abbiamo dimostrato, almeno nel contesto di SS18L1, che la mutazione portato da alcuni pazienti è dannoso per la proteina e colpisce la capacità dei neuroni motori del mouse per formare dendriti ".

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