Ricercatori 'Notch' A Victory verso New Kind Of Cancer Drug

Giugno 5, 2016 Admin Salute 0 4
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Gli scienziati hanno ideato un modo innovativo per disarmare una proteina chiave considerati "undruggable", nel senso che tutti gli sforzi precedenti per sviluppare un farmaco contro di essa hanno fallito. La loro scoperta, pubblicata nel numero di novembre 12 natura, getta le basi per un nuovo tipo di terapia mirata direttamente ad una proteina umana critica - una delle poche migliaia di cosiddetti fattori di trascrizione - che potrebbero un giorno essere usato per il trattamento di un varietà di malattie, in particolare più tipi di cancro.

"C'è un urgente bisogno di farmaci che hanno come target i fattori di trascrizione, sia per l'uso come strumenti scientifici in laboratorio e come terapie nella clinica", ha detto l'autore senior James Bradner, un biologo chimico di Harvard e oncologo presso il Cancer Institute Dana-Farber e membro associato del Broad Institute del MIT e di Harvard. "Il nostro lavoro ci porta un passo più vicino verso questo obiettivo per una proteina con ruoli importanti nel cancro, malattie cardiovascolari e biologia delle cellule staminali."

Se la fisiologia umana è come uno spettacolo di burattini, quindi fattori di trascrizione tirare i fili del burattino. Si legano al DNA e accendere i geni on o off, mettendo in moto cascate genetici che controllano come le cellule normali crescere e svilupparsi. Aiutano anche a mantenere la crescita del tumore, sottolineando la loro importanza come bersagli farmacologici cancro. Eppure fattori di trascrizione sono contati tra le molecole più difficili da neutralizzare con un farmaco - infatti, tali farmaci non sono attualmente disponibili.




Sulla base della sua opera come un oncologo, Bradner divenne profondamente interessato a una proteina umana chiamata NOTCH. Il gene che codifica questa proteina è spesso danneggiato o mutato, in pazienti con una forma di cancro del sangue, noto come T-ALL o T-cellule leucemia linfoblastica acuta.

Geni NOTCH anomali trovati in pazienti oncologici rimangono in uno stato di attività costante, acceso per tutto il tempo, che contribuisce a guidare la crescita cellulare incontrollata che alimenta tumori. Anomalie simili a NOTCH alla base anche una varietà di altri tipi di tumore, tra cui ai polmoni, alle ovaie, al pancreas e tumori gastrointestinali.

Anche con questa conoscenza profonda scientifiche, farmaci contro NOTCH - o qualsiasi altro fattore di trascrizione - tradizionalmente stato estremamente difficile, se non impossibile, per lo sviluppo. La maggior parte dei farmaci attualmente assumono la forma di piccoli prodotti chimici (noto come "piccole molecole o proteine") di maggiori dimensioni, entrambi i quali hanno dimostrato impraticabile data per disabilitare fattori di trascrizione.

Alcuni anni fa, Bradner e colleghi covato un'idea diversa su come domare la proteina NOTCH fuga. Guardando da vicino la sua struttura e le strutture delle sue proteine ​​partner, hanno notato una giunzione chiave proteina-to-proteina che caratterizzato da una forma elicoidale.

"Abbiamo pensato se potessimo generare una serie di minuscoli eliche potremmo essere in grado di trovare uno che avrebbe colpito il punto dolce e spegnere la funzione NOTCH", ha detto Bradner.

Creare e testare queste eliche coinvolto un team di ricercatori interdisciplinari, tra cui Greg Verdine, Erving Professore di Chimica all'Università di Harvard e direttore dell'Iniziativa Biologia Chimica presso Dana-Farber Cancer Institute, così come gli scienziati presso il Brigham and Women Hospital e del Broad Institute del Programma Biologia chimica, che è diretto da Stuart Schreiber.

Verdine ha inventato una tecnologia di ricerca farmacologica che utilizza parentesi chimici o "punti" per contenere le forme dei vari frammenti proteici. Senza questi bretelle, i frammenti (chiamati "peptidi") sarebbero flop di giro, perdendo la loro struttura tridimensionale e quindi la loro attività biologica. È importante sottolineare che le cellule possono facilmente assorbire peptidi, che sono significativamente più piccolo di proteine ​​pinzati. Ciò significa che i peptidi possono raggiungere i luoghi giusti all'interno delle cellule per alterare regolazione genica.

"Peptidi pinzati promettono di ampliare notevolmente la gamma di quello che è considerato 'druggable,'" ha detto Verdine, che è un co-autore senior dello studio e membro associato del Broad Institute. "Con la nostra scoperta, abbiamo dichiarato la stagione aperta fattori di trascrizione e altri bersagli farmacologici intrattabili."

Dopo la progettazione e la sperimentazione diversi peptidi sintetici pinzati, il team di ricerca ha identificato una con notevole attività. Non solo potrebbe legarsi alle proteine ​​di destra e raggiungere i posti giusti all'interno delle cellule, ma ha anche mostrato l'effetto biologico desiderato: la capacità di interrompere la funzione NOTCH.

Inoltre, esperimenti in cellule coltivate e nei topi hanno dimostrato la capacità del peptide di limitare la crescita delle cellule tumorali alimentati esclusivamente da NOTCH. È interessante notare che questi effetti sono visti anche a livello di attività dei geni o "espressione". I ricercatori hanno esaminato i livelli di espressione di geni in tutto il genoma, in entrambe le cellule e topi trattati con il peptide, e osservati marcatamente ridotta espressione di geni che sono controllate direttamente e indirettamente da NOTCH. Questi risultati offrono alcuni primi approfondimenti come funziona il peptide a livello molecolare.

Oltre alle potenziali applicazioni terapeutiche per tumori NOTCH-dipendente, lo studio Natura costituisce anche la base di una strategia generale per la presa di mira altri fattori di trascrizione. "Una serie di fattori di trascrizione chiave assemblare in modo simile a NOTCH", ha detto il primo autore Raymond Moellering, uno studente laureato in Dipartimento di Chimica dell'Università di Harvard e Biologia Chimica che lavora sia con Verdine e Bradner. "Il nostro approccio potrebbe offrire un modello per il targeting di molti altri regolatori maestri nel cancro."

Questo lavoro è stato supportato dal Leukemia and Lymphoma Society, l'American Association for Cancer Research, l'American Society of Hematology, Harvard e Dana-Farber Cancer Biology Programmi in chimica, il NIH e di altre organizzazioni di finanziamento.

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