Ricercatori porta aperta a nuova terapia HIV

Marzo 28, 2016 Admin Salute 0 2
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I ricercatori della University of California, Berkeley, e il National Institutes of Health hanno invece focalizzato su una quarta proteine, Nef, che dirotta proteine ​​dell'ospite ed è essenziale per la letalità del virus HIV. I ricercatori hanno catturato ad alta risoluzione snapshot di Nef legato con una proteina ospite principale, e ha scoperto una parte della proteina ospite che farà un bersaglio promettente per la prossima generazione di farmaci anti-HIV. Bloccando la parte di una proteina ospite tasto a cui si lega Nef, può essere possibile rallentare o arrestare HIV.

"Abbiamo ripreso i dettagli molecolari per la prima volta", ha detto il biologo strutturale James H. Hurley, UC Berkeley, professore di biologia molecolare e cellulare. "Avere questi dati in mano ci mette in pochissime fermate di progettare farmaci per bloccare il sito di legame e, così facendo, blocco infettività di HIV."




Hurley, biologo cellulare Juan Bonifacino della Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development (NICHD) dei National Institutes of Health e colleghi riportano i loro risultati in un articolo pubblicato oggi (28 gennaio) il libero accesso, giornale online eLife.

Il rapporto arriva un mese dopo che il presidente Barack Obama si è impegnato a reindirizzare 100 milioni di dollari il budget NIH per accelerare lo sviluppo di una cura per l'AIDS, anche se le terapie per fermare i sintomi dell'AIDS rimarranno necessari per l'immediato futuro, ha detto Bonifacino.

"Per molti pazienti, le terapie farmacologiche attuali hanno trasformato l'infezione da HIV in una condizione cronica che non porta all'AIDS, ma nulla possiamo sviluppare interferire ulteriormente con la replica e la propagazione del virus potrebbe aiutare a mantenere sotto controllo fino a trovare un modo per eliminare completamente il virus dal corpo ", ha detto.

HIV dirotta meccanismo cellulare

HIV contiene un piccolo numero di geni che producono solo 15 diverse proteine, tutte dirottare qualche aspetto dei meccanismi interni cellule immunitarie di produrre più copie del virus.

Farmaci anti-AIDS attuali bloccano tre enzimi HIV - proteine ​​che trascrivono e inseriscono il materiale genetico del virus ', e tagliare alcune delle proteine ​​codificate - ma i ricercatori sono ora alla ricerca di farmaci che hanno come target le altre proteine ​​come backup alle terapie attuali. In particolare, sono alla ricerca di modi per bloccare i siti sulle proteine ​​di accoglienza in cui le proteine ​​del virus si legano al fine di fermare l'HIV. Questo deve essere fatto senza interferire con la funzione cellulare normale, tuttavia.

Quasi 20 anni fa, gli scienziati hanno dimostrato che senza la proteina Nef - abbreviazione di fattore negativo - HIV è molto meno infettivo. Alcuni pazienti possono vivere per decenni senza problemi se un virus Nef-difettoso.

Da allora, i dettagli sono emersi sul ruolo di Nef. HIV entra nelle cellule del sistema immunitario attraverso un recettore chiamato CD4, ma una volta che "l'HIV entra cellule attraverso la porta CD4, che sbatte la porta dietro di sé per evitare improduttive re-infezione", ha detto Hurley.

Gli scienziati non sono sicuri perché HIV sbatte la porta su altri virus, ha detto, anche se può essere un modo per evitare che anche molti virus che entrano la stessa cella, rendendo l'ambiente cellulare meno favorevole per la replicazione virale produttiva.

Qualunque sia la ragione, il virus impedisce l'ulteriore infezione da HIV liberando la superficie delle cellule di tutti gli altri recettori CD4. Nef raggiunge questo codifica il recettore CD4 in modo che la cella pensa che sia spazzatura e lo porta alla inceneritore della cella, lisosoma, dove viene distrutta. Sei anni fa, Bonifacino e colleghi hanno scoperto che Nef fa questo direttamente legandosi a una proteina ospite, AP2, che aggancia una proteina chiamata clathrin. Ciò causa la membrana cellulare per rigonfiamento verso l'interno e pinch off per formare una piccola bolla membrana che trasporta attaccato recettori CD4 al lisosoma distruzione.

"La nuova immagine ad alta risoluzione rivela una cavità nel luogo dove Nef lega a AP2, che potrebbe essere un buon sito per il targeting di droga", ha detto Bonifacino.

"Questa cavità sul AP2 non è noto per essere utilizzato da qualsiasi altra proteina ospite, quindi se interferiamo con la cavità non stiamo andando a interferire con la funzione della cellula ospite, solo la funzione di Nef," ha detto. "Questo informerà le ricerche migliori per gli inibitori."

Hurley ammonito, tuttavia, che la ricerca "ha bisogno di più di convalida per dimostrare che la cavità è un obiettivo. Ma siamo entusiasti perché è un potenziale bersaglio, e queste cose non capitano tutti i giorni."

Facendo una fotografia istantanea

UC Berkeley scienziato Xuefeng "Snow" Ren ha ottenuto ad alta risoluzione snapshot di Nef legato a AP2 cristallizzando le proteine ​​e zapping il complesso con raggi-X. Si calcola la struttura 3-D dal pattern risultante diffrazione dei raggi X. Ora è al lavoro cristallizzare il complesso Nef-AP2 legata al recettore CD4 a cercare altri possibili bersagli farmacologici per AP2 o CD4 che potrebbero impedire Nef da cestinare CD4.

Hurley e Bonifacino sono principalmente interessati alla funzione di adattatori come AP2 - ci sono almeno cinque schede note in cellule umane - che controllano il traffico di membrana intracellulare.

"Questo lavoro è stato un ampliamento del nostro lavoro sugli adattatori clatrina, l'opportunità di fare qualcosa di rilevante per la lotta contro l'HIV che si basa sulla ricerca di base puramente stiamo facendo sul smistamento di proteine ​​a lisosomi", ha detto Hurley.

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