Richiami vuoti deviare anticorpi neutralizzanti da terapia genica in cellule, studi su animali

Maggio 30, 2016 Admin Salute 0 1
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Ricercatori terapia genica hanno prodotto un richiamo biotecnologico che inganna il sistema immunitario e impedisce erroneamente sconfiggere i vantaggi offerti da un gene correttivo. Il richiamo è stato efficace in studi sugli animali, e se l'approccio riesce a esseri umani, offre un potenziale nuovo trattamento per le malattie genetiche come l'emofilia, promuovendo al contempo il più vasto campo della terapia genica.

"Questa strategia decoy può essere personalizzato per i pazienti e potrebbe espandere notevolmente la popolazione di pazienti che possono beneficiare di terapia genica", ha detto il leader di studio Katherine A. Alto, MD, direttore del Centro per Cellulare e Molecolare Therapeutics (CCMT) a dei bambini Hospital di Filadelfia. . "In questo momento, il 30 al 60 per cento dei pazienti adulti sviluppa anticorpi che bloccano la capacità di un vettore per via endovenosa infuso di raggiungere le cellule bersaglio nel fegato Questo approccio promette di superare questo blocco stradale - anticorpi preesistenti - e permettendo successo la terapia genica per via endovenosa in quasi tutti i pazienti adulti. "

Alto e co-autore corrispondente Federico Mingozzi, Ph.D., ex ospedale dei bambini, ha pubblicato lo studio del team oggi in Science Translational Medicine.




Alta, un Howard Hughes Medical Institute, ha condotto ricerche pionieristiche di terapia genica presso l'Ospedale pediatrico per la malattia emorragica ereditaria emofilia e altre malattie.

In precedenza, negli studi clinici, Alta utilizzato virus adeno-associato (AAV) come un vettore - un veicolo di consegna - per trasportare una sequenza di DNA correttiva a pazienti con una mutazione che causa l'emofilia B, la seconda forma più comune della malattia. Il gene consegnato permette al paziente di produrre un fattore di coagulazione del sangue necessaria.

AAV non provoca malattia umana, ma perché siamo abitualmente esposti a questo virus, dal 30 al 60 per cento delle persone sviluppa anticorpi che neutralizzano AAV se entra la circolazione. Per estendere i potenziali benefici della terapia genica per una popolazione più ampia, i ricercatori hanno a lungo cercato il modo di gestire meglio questa risposta immunitaria. La strategia decoy potrebbe risolvere questa sfida per qualsiasi malattia in cui i vettori devono essere consegnati attraverso la circolazione.

L'attuale studio da High e colleghi si basa su un capside, l'involucro proteico che circonda un virus. A seguito di studi in vitro nel siero umano, i ricercatori hanno iniettato capsidi AAV vuote insieme a vettori per la terapia genica in un modello murino. L'anti-AAV anticorpi neutralizzanti legati alle esche capside, permettendo ai vettori-DNA portando ad eludere gli anticorpi e entrano nelle cellule bersaglio nel fegato.

Il gruppo di studio successivo progettato i capsidi per disabilitare la loro capacità di entrare nelle cellule bersaglio. Ciò ha impedito le capsidi da innescare una seconda risposta immunitaria, dalle cellule T, che potrebbe anche eliminare i geni correttivi. La terapia genica è sicura ed efficace in macachi rhesus, che hanno prodotto più elevati livelli di fattore di coagulazione, senza effetti negativi.

"I nostri risultati, che sostenevano su una gamma di dosi, suggeriscono che negli studi clinici, sarà possibile correggere il rapporto di capsidi vuoti dosi gene vettore, a seconda del livello preesistente di un individuo di anticorpi neutralizzanti," detto Alto . "Questo significa che abbiamo potuto personalizzare la terapia genica per renderlo più efficace per ogni paziente."

"Questo lavoro dovrebbe permettere di portare la terapia genica efficace per la maggior parte degli adulti con grave emofilia B," High continuato. "Ogni paziente riceverà una formulazione finale personalizzato che contiene la giusta quantità di capside vuoto per neutralizzare qualsiasi anticorpo preesistente, e permettere il vettore-gene che esprime per raggiungere il fegato."

Il supporto per questo studio è venuto dal National Institutes of Health (sovvenzione HL078810) e il Centro per Cellulare e Molecolare Therapeutics, Ospedale dei Bambini di Philadelphia. Il Howard Hughes Medical Institute (HHMI) anche fornito sostegno.

Co-autori di alta e di Mingozzi erano da Ospedale dei bambini e la Scuola Perelman di Medicina presso la University of Pennsylvania (dove High è un membro di facoltà). Un altro co-autore è stato Xavier M. Anguela, Ph.D., sia della CCMT e HHMI.

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