Rigidità nucleare mantiene le cellule staminali, le cellule tumorali in atto

Aprile 14, 2016 Admin Salute 0 6
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In uno studio pubblicato sul Journal of Cell Biology, i ricercatori dell'Università della Pennsylvania hanno dimostrato che la migrazione delle cellule attraverso i pori micron-size è regolato da lamina-A, una proteina nucleare che è molto simile a quelli fibrosi che compongono i capelli.

Essi hanno anche dimostrato che la capacità di una cellula di sopravvivere allo stress meccanico della migrazione dipende proteine ​​chiamate "fattori di shock termico." Utilizzando un farmaco anti-cancro che inibisce le risposte shock termico, hanno mostrato che l'efficacia di questo farmaco si basa sulla inibendo la migrazione delle cellule invasive tramite lo stesso meccanismo.




Tenendo conto del ruolo che gioca Lamin-A per aumentare la rigidità nucleare potrebbe contribuire ad arginare biologi cellulari e clinici cancro interpretare la diversità delle forme nucleari visto in un campione statico di tessuto al microscopio. Nuclei normalmente appare arrotondato ma può anche apparire a più lobi o notevolmente allungata; livelli elevati lamin-A tendono a produrre forme più distorte dopo una cella spreme suo nucleo attraverso un poro stretto.

"Se siamo in grado di comprendere più chiaramente gli effetti della lamina A reticolo all'interno nuclei ha sulla capacità delle cellule di strisciare attraverso piccole aperture", ha detto Dennis Discher, professore presso il Dipartimento di Chimica e biomolecolare presso la Scuola di Ingegneria e Scienze Applicate , "allora possiamo sviluppare migliori trattamenti nucleo-diretto per fermare la diffusione del cancro o per mantenere le cellule staminali nel posto giusto, mentre crescono nel tessuto."

Discher, insieme con l'autore principale Takamasa Harada, uno studente laureato nel suo laboratorio, ha condotto gli studi con i compagni di laboratorio Joe Swift, Jerome Irianto, Jae-Won Shin, Kyle Spinler, Avathamsa Athirasala, Dave Dingal e Irena Ivanovska, così come di laurea studente Rocky Diegmiller.

Gli esperimenti dello studio sono stati condotti su cellule umane tumorali immortalizzate così come le cellule staminali mesenchimali umane-donatore-derivati, che sono in largo uso in sperimentazioni cliniche per la riparazione dei tessuti. Il ricercatori sia inibita o overexpressed lamin-A nelle cellule, quindi posto su entrambi i tipi cima di un foglio sottile con pori molto piccoli. Aggiungendo siero del sangue in una camera sul fondo del foglio poroso, i ricercatori hanno incoraggiato le cellule a spingere, tirare e spremere loro nuclei attraverso i pori.

Guardando al microscopio le cellule che lo hanno reso anche se il foglio rivelato pochissime delle celle dove lamina-A era stato sovraespresse. C'era anche una carenza di cellule in cui lamina-A è stata fortemente repressa. Le cellule che erano di maggior successo nella migrazione attraverso i pori del foglio erano quelli a lam-A solo leggermente inferiore al normale.

"La diminuzione della migrazione con livelli molto bassi Lamin-A è stato particolarmente sorprendente", Harada ha detto, "e quindi abbiamo misurato la rigidità fisica dei vari nuclei, confermando che i nuclei delle cellule sono stati sistematicamente più morbido con bassi livelli di lamina-A."

"Mentre le cellule con nuclei più rigidi sono chiaramente in grado di spingere o tirare i loro nuclei attraverso i pori," ha detto, "tutti i nuclei più morbidi possono essere spostati con maggiore facilità, che hanno presentato un paradosso."

Per risolvere la diminuzione paradossale numero di cellule con nuclei molto morbidi, i ricercatori hanno visto che le cellule sulla parte inferiore del foglio poroso accesi un marcatore per morte cellulare che altrimenti era assente da cellule sulla parte superiore e inferiore della lamina-A maggiore il numero di cellule morte. Come una cellula stringe il suo nucleo attraverso un piccolo poro, morte cellulare viene attivato e di più quando lamina-A è bassa.

"Diminuzioni moderate lamina-A permette più cellule di migrare e vivere", ha detto Discher, "ma, quando Lamin-A è troppo basso, la morte domina la migrazione. Il poro stretto diventa una camera di tortura per il DNA. Siamo stati sconcertati da questo e analizzato centinaia di proteine ​​per qualche indizio, scoprendo che un altro percorso risposta allo stress è carente quando lamin-A è molto bassa. Le proteine ​​da shock termico sono noti per essere attivata per alta sollecitazione termica per proteggere DNA e il resto della cellula, e il circuito gene alla base in qualche modo si spegne quando la lamina A è fatta artificialmente basso. "

I ricercatori hanno dimostrato che il trattamento di cellule che hanno livelli normali di lamin-A con un farmaco che inibisce le proteine ​​da shock termico avuto lo stesso effetto di ridurre i livelli lamin-A. I risultati forniscono una migliore comprensione fondamentale dei ruoli di rigidità e resistenza allo stress nucleare e potrebbero sostenere altri trattamenti come bene.

"Non ci sono stati davvero studi precedenti che mostrano che il nucleo di cellule staminali e le cellule tumorali potrebbe avere un tale ruolo di primo piano nel traffico di cellule", ha detto Discher. "E, dal momento che abbiamo confermato alcune delle nostre osservazioni di coltura cellulare, studiando la crescita tumorale umano nei topi, questo meccanismo molto fisica deve applicare al tessuto umana. Rigidità nucleare è una proprietà che dovrebbe anche contribuire a mantenere le cellule staminali ancorate nella loro nicchia fino tessuto è danneggiato per rilasciare le cellule ".

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