Riprogettato poliovirus dimostra efficace come vettore per stimolare Key risposta immunitaria in uno studio sui topi

Maggio 4, 2016 Admin Salute 0 2
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I ricercatori guidati da scienziati della UC San Francisco dicono di aver fatto un passo avanti significativo nel loro tentativo di riprogettare i poliovirus in modo che potesse un giorno essere utilizzato come meccanismo di trasporto per indurre immunità contro gli agenti patogeni di malattie negli esseri umani.

La scoperta, riportata in un recente numero di Proceedings of National Academy of Science, potrebbe infine avere implicazioni per lo sviluppo di vaccini poliovirus riprogettato per l'HIV, l'epatite B, altre malattie virali e cancro, ha detto l'autore senior dello studio, Raul Andino, PhD , un assistente professore di microbiologia presso UCSF.

I virus ricombinanti, ingegnerizzati con frammenti di DNA estraneo, sono considerati un promettente approccio per lo sviluppo di vaccini, perché i virus si replicano in una varietà di tipi di cellule ospite e, allo stato naturale, inducono risposte da parte del sistema immunitario.




Due tipi di virus, vaccinia e adenovirus, sono già stati utilizzati per sviluppare vaccini ricombinanti per una varietà di agenti patogeni, ma poliovirus potrebbero fornire un'alternativa per le situazioni in cui non possono essere utilizzati questi virus, Andino detto. Inoltre, poliovirus offre i vantaggi di sicurezza e la capacità di indurre immunità protettiva duratura. E 'anche facile da somministrare per via orale, è sufficientemente basso costo per consentire la distribuzione nel mondo in via di sviluppo, e può indurre l'immunità locale mucose siti. Questa immunità locale mirato, ha detto Andino, potrebbe potenzialmente offrire protezione contro gli agenti patogeni o malattie che accedono attraverso le porte di ingresso delle mucose, come le malattie sessualmente trasmissibili, compreso l'HIV respiratorie o gastrointestinali.

Nel loro studio, condotto sui topi, i ricercatori hanno creato un vettore UCSF poliovirus ricombinante che ha fornito la prima prova che il veicolo riprogettato potrebbe spingere il braccio cellulo-mediata del sistema immunitario in azione, l'emissione di una risposta da CD8 T-cellule, che cercano e distruggere le cellule patogeni infestato. In precedenza, i vettori poliovirus ricombinanti erano solo stato dimostrato per incitare gli anticorpi.

Quando i topi, geneticamente modificati per esprimere il recettore poliovirus, sono stati inoculati, hanno sviluppato una risposta delle cellule T CD8. Quando sono stati poi iniettati con dosi letali di una linea cellulare di melanoma maligno naturalmente progettato per indurre una risposta delle cellule T CD8, tutti 40 di loro erano immune al cancro. L'evidenza suggerisce, ha detto Andino, che essere in grado di incitare entrambe le braccia del sistema immunitario - l'anticorpo e arsenali cellulo-mediata - può essere cruciale per la lotta contro molte malattie infettive e il cancro. Mentre gli anticorpi attaccarsi cellule infette e li neutralizzano, la realizzazione di un passo cruciale in compensazione virus e prevenire la reinfezione, citotossica (distruttrice di cellule) T-cellule CD8 + effettivamente uccidere le cellule infettate da virus, eliminando così qualsiasi serbatoio di virus e prevenire la diffusione di infezioni .

"La generazione di un efficace CD8 + citotossiche risposta T-linfociti è pensato per essere particolarmente importante per il controllo delle cellule infettate viralmente e tumori," detto Andino.

Sfida I ricercatori in suscitare una risposta delle cellule T CD8 era di riprogettare poliovirus modo che quando infettato cellule produrrebbe un antigene, una proteina estranea sulla superficie delle cellule infette, che indurre la risposta cellulo-mediata specifica. Tutti i virus esprimono un antigene unico per il loro tipo di virus sulla superficie delle cellule che infettano, e il sistema immunitario si avvale di questi segnali involontari emettendo una risposta adeguata ad un antigene specifico.

Cellule CD8 + T citotossiche riconoscono antigeni corti filamenti di proteine ​​legate a una classe di molecole, noto come complesso maggiore di istocompatibilità di classe (MHC) I, che si trovano sulla superficie delle cellule. Pertanto, i ricercatori necessari per costruire il poliovirus in modo tale che quando è infettato cellule, le cellule potrebbero elaborare l'antigene in una serie di passaggi molecolari che finirebbe per portare ad essere vincolato alle molecole MHC I sulla superficie cellulare. Il loro successo in questo modo è stato il loro risultato importante.

Nel loro sistema di test, i ricercatori hanno riprogettato il vettore poliovirus di esprimere un antigene pollo chiamato Ova. Hanno poi inoculate topi transgenici con questo vettore virale, che ha indotto il citotossica desiderata risposta T-linfociti. Poi, per valutare la risposta immunitaria, esposero i topi a dosi letali di una linea cellulare di melanoma maligno che esprime l'antigene Ova. Il risultato: 100 percento degli animali erano immuni al melanoma.

"In questo studio, abbiamo dimostrato che i peptidi derivati ​​da proteine ​​espresse dai vettori poliovirus raggiungono la superficie della cellula infetta e sono presentati in un ristretto modo I-MHC di classe", detto Andino. "Questo è un passo fondamentale per dimostrare la capacità di manipolare poliovirus come un vaccino efficace, e può avere implicazioni per la comprensione poliovirus patogenesi."

Mentre il modello murino di melanoma era forzato, potrebbe essere possibile, ha detto, per creare un poliovirus ricombinante con un antigene che richiede una risposta CD8 T-cell a tumori che realmente colpiscono l'uomo.

I ricercatori dell'Università del Massachusetts Medical Center anche partecipato allo studio.

La ricerca è stata sostenuta da una sovvenzione Public Health Service e diverse sovvenzioni NIH.

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