Rompere presa di oncogene su cellule di cancro fornisce nuova direzione trattamento

Aprile 24, 2016 Admin Salute 0 3
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Proprio come i corpi e le menti delle persone possono diventare dipendenti da sostanze come la droga, la caffeina, l'alcol, i loro tumori possono diventare dipendenti da alcuni geni che garantiscono la loro continua crescita e il dominio.

I ricercatori del Baylor College of Medicine e della Harvard Medical School hanno sviluppato modi per sfruttare le dipendenze di tumori per ucciderli senza danneggiare i tessuti normali. Un rapporto sul loro lavoro è apparso recentemente online sulla rivista Science.

Molti tumori sono guidati dalla sovraespressione di oncogeni. Questi oncogeni sono due facce. Da un lato, promuovono processi che permettono alle cellule di diventare immortale e di crescere incontrollato. D'altra parte, l'espressione di tali oncogeni crea sollecitazioni cellulari anti-crescita addizionali, conflitti che la cellula tumorale deve sovvertire per sopravvivere.




Gene Myc

Un classico esempio di un oncogene che crea un equilibrio così delicato è c-myc. Nei pazienti, iper-attivazione di c-myc è associato con i tipi di cancro più aggressivi, con 20-40 percento di tutti i tumori che hanno un gene myc attivato.

"Per 30 anni, gli scienziati hanno cercato di attaccare il myc oncogene", ha detto il dottor Thomas Westbrook, assistente professore di genetica molecolare e umana e la biochimica e biologia molecolare presso BCM e senior autore del rapporto. "Tuttavia, non è stato suscettibile di farmaci che abbiamo. Ora dobbiamo sfruttare le sollecitazioni del oncogene mette sulla cellula tumorale e determinare se siamo in grado di rampa quelli fino a uccidere il tumore."

"Le cellule tumorali esperienza notevole stress mitotico", ha detto Westbrook. Chemioterapia regolare sfrutta questo, ma i farmaci uccidono il cancro divisione e le cellule normali. Gli esperti ritengono che i programmi speciali all'interno della cellula tumorale permettono di far fronte allo stress come cresce e si divide (mitosi).

"La questione fondamentale è che abbiamo chiesto come sono le tensioni nelle cellule tumorali diverse da quelle in cellule normali?" ha detto Westbrook. "Vogliamo sfruttare tale idea e vedere se siamo in grado di esacerbare lo stress.

SUMO-attivazione dell'enzima

Per identificare i geni coinvolti nell'affrontare questo stress, Westbrook e il suo collega Dr. Stephen Elledge della Harvard Medical School hanno usato una speciale schermo RNA interference per interrompere la funzione di ogni gene nel genoma e identificare i geni necessari per consentire la cellula tumorale a tollerare lo stress dell'oncogene myc.

Uno dei processi core biochimici hanno scoperto era SUMOylation, un processo in tre fasi. Westbrook, Elledge, e colleghi hanno dimostrato che SUMO-attivazione enzimatica, il primo passo nel processo, è necessaria per i tumori myc-driven per passare attraverso la divisione cellulare. Così, inibendo SAE potrebbe essere una strategia terapeutica per myc-cancro.

Per testare questa, hanno spento l'enzima SAE in una forma di cancro del seno myc-driven.

"I tumori smesso di crescere e molti di loro fusi via", ha detto Westbrook. Oggi, molti dei topi sono ancora vivi e in buona salute. Se essi non spengono produzione dell'enzima, i tumori sono cresciuti ed eventualmente uccisi gli animali.

"Se si inibisce questo enzima in un non-myc guidato il cancro al seno, non succede niente", ha detto Westbrook. "Se si inibisce in cellule normali di vario tipo, non succede nulla."

Ciò significa che la disattivazione SAE2 aggrava lo stress sulle cellule tumorali, ma non le cellule normali, e quindi essere un ottimo modo per uccidere i tumori, senza molti degli effetti collaterali di chemioterapie tradizionali.

Particolare importanza per TNBC

I risultati di questa relazione hanno particolare importanza per una forma aggressiva di cancro al seno chiamato carcinoma mammario triplo negativo (TNBC). Questo sottotipo è spesso guidato da myc, e attualmente ci sono trattamenti efficaci per questi pazienti.

"Questo può fornire tale obiettivo", ha detto Westbrook. Il valore terapeutico è che un farmaco di targeting SAE causerà la cellula tumorale a non più tollerare myc, ma non sarà dannosa per le cellule normali.

Inoltre, myc spinge molti altri tipi di tumori e si anticipa che inibendo questo enzima in questi tumori possono avere lo stesso effetto.

Altri che hanno partecipato a questo lavoro includono Jessica D. Kessler, Tingting Sun, Kristen L. Meerbrey, Earlene M. Schmitt, Samuel O. Skinner, Mitchell Rao, Peng Yu, Rocio Dominguez-Vidana, Ronald J. Bernardi, Tiffany Hsu, Ido Golding, C. Kent Osborne, Chad J. Creighton, Susan G. Hilsenbeck, Rachel Schiff, Chad A. Shaw, tutti BCM; , Kristopher T. Kahle, Michael R. Schlabach, Qikai Xu, Mamie Z. Li, Anthony C. Liang e Nicole L. Solimini, tutti Harvard e Brigham and Women Hospital; Bing Yu Ji e Luo, sia del National Cancer Institute e Zachary C. Hartman della University of Texas MD Anderson Cancer Center.

Il finanziamento per questo lavoro è venuto dal National Institutes of Health, il Dipartimento della Difesa, il programma Human Frontier Science, la Fondazione Welch, la National Science Foundation, la Susan G. Komen for the Cure, il National Cancer Institute, l'esercito americano Innovator Award, l'Howard Hughes Medical Institute, la Fondazione V for Cancer Research e la Fondazione Mary Kay Ash for Cancer Research.

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