Ruolo aggiuntivo per Abiraterone nel bloccare la crescita del tumore nel cancro alla prostata resistente alla castrazione


Come parte di un consorzio IMI-PREDECT sostenuto dall'UE, uno studio olandese ha dimostrato che le proprietà anti-androgeni di abiraterone droga possono fornire un ulteriore meccanismo di azione nel bloccare la crescita del tumore del cancro della prostata resistente castrazione (CRPC).

Lo studio, che ha vinto il primo premio per il miglior abstract in oncologia presso il 28 ° dell'Associazione Europea di Urologia (EAU), il Congresso che si terrà a Milano dal 15 marzo al 19 ha dimostrato che, anche se l'uso di abiraterone può potenzialmente portare ad un accumulo di precursori ormoni, le sue proprietà anti-androgeni possono fermare precursore del recettore ormone androgeno-indotta (AR) di attivazione.

"I nostri risultati mostrano che alte concentrazioni di precursori di androgeni possono stimolare la crescita CRPC attraverso l'attivazione diretta di (overexpressed) AR e non necessariamente via il risultato di (intratumorale) CYP17-metabolismo. Ciò suggerisce che CRPC non può basarsi unicamente su de novo androgeni sintesi, "ha detto l'autore il Dr. Jan Matthijs Moll della Erasmus Medical Center, Dipartimento di Urologia a Rotterdam, Paesi Bassi.




Gli uomini con carcinoma della prostata resistente alla castrazione, sono un gruppo difficile da trattare. Anche se il cancro alla prostata metastatico può rispondere bene alla terapia di ablazione degli androgeni inizialmente, resistenza castrazione di solito si sviluppa nell'arco di tre anni. Anche se i livelli circolanti di testosterone sono bassi in questi pazienti, le riattiva recettore degli androgeni, che indica l'AR rimane un obiettivo importante in CRPC.

Il gruppo con sede a Rotterdam ha già dimostrato che la conversione degli androgeni surrenali in testosterone, piuttosto che intratumorale de novo steroidogenesi, è la principale fonte di testosterone nei tumori CRPC. [1]

Studi clinici hanno dimostrato che abiraterone acetato più prednisone/prednisolone può aumentare la sopravvivenza nei pazienti con CRPC, anche dopo la chemioterapia [2]. "Bloccando la sintesi degli androgeni (pregnenolone e progesterone sono convertiti in androgeni attraverso attività enzimatica CYP17A1) in pazienti CRPC ha dimostrato una sopravvivenza prolungata, ma possono eventualmente fallire perché precursori androgeni possono attivare direttamente la AR", ha spiegato Moll.

Nel loro studio, i ricercatori hanno generato castrazione cloni resistenti di coltura a lungo termine delle linee cellulari VCAP e DUCAP in media steroide-spelato (DCC), con o senza aggiunta di anti-androgeni utilizzati in clinica. Gli esperimenti sono stati condotti con un sottoinsieme di cloni CRPC-AR sovraesprimono per testare la crescita cellulare e AR-attivazione in presenza di precursori androgeni surrenali, pregnenolone e progesterone o diidrotestosterone in combinazioni con livelli crescenti di abiraterone.

I risultati hanno mostrato che alte (100 nm) i livelli di progesterone, ma non di pregnenolone, la crescita cellulare indotta in Vcap e DUCAP CRPC cloni, che non poteva essere bloccato da bassi livelli di abiraterone (0,1 mm), che sono noti per inibire completamente Attività CYP17A1 (e quindi il potenziale di produzione successiva di testosterone).

In un secondo esperimento, i ricercatori hanno dimostrato che alti livelli di androgeni precursori possono attivare direttamente la AR utilizzando un modello con un AR fluorescenti e che ligando indotta AR-traslocazione dal citoplasma al nucleo è stato rallentato da abiraterone.

"Tuttavia, livelli elevati di abiraterone (> 5 mM) inibivano indotta da steroidi, ma non la crescita basale di questi (CRPC) cellule. Questa scoperta, insieme con l'osservazione che la crescita DHT indotta è stata inibita da livelli elevati di abiraterone, che indica abiraterone può agire come un anti-androgeno, "hanno scritto i ricercatori.

"Abbiamo dimostrato che abiraterone, un farmaco CYP17A1 blocco che è stato recentemente approvato per il trattamento della CRPC, possiede una proprietà antiandrogeno aggiuntivo e può bloccare androgeni precursore indotta AR-attivazione a concentrazioni superiori a ciò che è necessario per l'inibizione specifica CYP17A1. Questo può essere un buon argomento per aumentare l'esposizione abiraterone nel trattamento della CRPC ", ha aggiunto Moll.

Moll anche detto che "è chiaro che l'AR rimane l'obiettivo più importante nel trattamento di CRPC."

"Il blocco della sintesi degli androgeni non sembra sufficiente a prevenire l'attivazione AR. Nuovi farmaci che bloccano l'attivazione AR indipendentemente dal ligando di attivazione possono fornire nuove munizioni per durare un altro 'giro' per i medici per il trattamento di CRPC," ha detto. "Crediamo che sia di vitale importanza per identificare quali metaboliti hanno il potenziale per attivare l'AR presente mutato o sovraespresso in CRPC, che in condizioni normali non possono attivare l'AR. In tale prospettiva, stiamo lavorando insieme con il nostro partner, Janssen, e altri partner nel consorzio IMI-PREDECT sullo sviluppo di nuovi sistemi modello per CRPC per capire meglio la sua biologia e testare nuovi potenziali perturbazioni percorso che possono beneficiare i pazienti CRPC in futuro. "

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