Ruolo della proteina chiave nella SLA e demenza frontotemporale identificato

Marzo 25, 2016 Admin Salute 0 10
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Gli scienziati del Gladstone Institute di malattie neurologiche (GIND) hanno identificato il motivo di una proteina chiave svolge un ruolo importante in due malattie neurodegenerative. Nell'attuale edizione del Journal of Neuroscience, i ricercatori nel laboratorio di GIND Direttore associato Steven Finkbeiner, MD, PhD hanno scoperto come la proteina TDP-43 può causare la neurodegenerazione associata alla sclerosi laterale amiotrofica (SLA) e degenerazione lobare frontotemporale con ubiquitina corpi inclusi -positive (FTLDu).

TDP-43, è il componente principale di aggregati proteici nei pazienti con queste malattie. Le mutazioni nel gene TDP-43 sono anche associati con forme familiari di SLA e FTLDu.

"TDP-43 è una proteina molto emozionante. Abbiamo scoperto che la sua posizione nella cella è un buon indicatore dei danni che può causare", ha detto Finkbeiner, ricercatore senior e autore senior dello studio. "I nostri risultati e il nostro modello sperimentale consentirà ulteriori studi di questa proteina e come si traduce in malattia".




In circostanze normali, TDP-43 è una proteina comune che rimane per lo più nel nucleo. Ha diverse funzioni benefiche, tra cui il DNA vincolante e RNA, inibendo retrovirus, e aiutare con RNA splicing e la formazione del corpo nucleare. Si navette anche mRNA nel citoplasma.

Tuttavia, nei pazienti con SLA e FTLDu, TDP-43 è ridistribuita dal nucleo al citoplasma e le forme insolubili TDP-43 aggregati nel nucleo, il citoplasma, o processi neuronali.

Il team Finkbeiner ha sviluppato un modello di sistema per scoprire come TDP-43 potrebbe essere coinvolto in malattie neurodegenerative. Hanno usato l'ingegneria genetica per aggiungere un tag fluorescenti normale o di tipo selvatico e mutante TDP-43 in neuroni di ratto. Il tag ha permesso loro di vedere facilmente la posizione intracellulare della proteina.

Per determinare gli effetti della proteina mutante, i ricercatori hanno utilizzato un microscopio automatizzato che può esaminare centinaia di migliaia di neuroni singolarmente per diversi giorni. Con questa grande quantità di dati, potrebbero usare sofisticate analisi statistiche per seguire il destino di ciascun neurone e determinarne il rischio di morte in un dato momento.

Il loro sistema sperimentale utilizzato neuroni primari. Questi neuroni sono presi direttamente da un animale ad un piatto di coltura e forniscono le migliori celle per esperimenti perché conservano molte delle caratteristiche delle cellule nel cervello intatto. In realtà, il sistema del Dr. Finkbeiner ha mostrato molte caratteristiche "normali" di TDP-43 in neuroni. Per esempio, di tipo selvatico TDP-43 è stato trovato nel nucleo in neuroni sani. Mutante TDP-43 è stato trovato anche nel nucleo, ma era più della proteina nel citoplasma.

Diversi neuroni sviluppati aggregati di corpi di inclusione proteina chiamata, che spesso si trovano nei neuroni malati. Inoltre, il sistema può essere facilmente manipolato con gli investigatori, rendendolo un valido strumento per sezionare i meccanismi biologici sottostanti malattie associate con TDP-43 deposizione.

"Ci aspettiamo che questo sistema sia molto utile per altri ricercatori", ha spiegato Finkbeiner.

I ricercatori hanno scoperto che il mutante TDP-43 è tossico per i neuroni e che più di esso è stato trovato nel citoplasma. Anche se la proteina mutante formata corpi inclusi, questi non ha influenzato il rischio di morte cellulare. Tuttavia, la quantità di citoplasmatica TDP-43 era un predittore forte e indipendente di morte neuronale. Utilizzando manipolazioni genetiche, hanno mostrato che il targeting wild-type TDP-43 al citoplasma è sufficiente per ricreare la tossicità associata a TDP43 mutante. D'altro canto, l'effetto tossico della proteina mutante potrebbe essere smussato impedendo sua esportazione dal nucleo. Sembra che la tossicità della mutazione dipende mislocalization citoplasmatica di TDP-43.

"I nostri risultati indicano che la proteina mutante è mislocalized al citoplasma,", ha detto Finkbeiner. "Anche se non conosciamo il meccanismo di base, la proteina sembra diventare tossico nel citoplasma e quindi provoca la morte del neurone."

Gli altri membri del team sono stati Dr. Gaia Skibinski, e Erica Korb dagli istituti di Gladstone e il dottor Jane Wu e Elizabeth Rao della Northwestern University School of Medicine.

La ricerca è stata sostenuta dal National Institutes of Neurological Disorder and Stroke, il National Institute on Aging, e il Centro Taube-Koret per la ricerca sulle malattie di Huntington.

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