Ruolo 'Regolatore Master' per poco noto di proteine ​​nelle cellule tumorali scoperto

Giugno 12, 2016 Admin Salute 0 1
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La scoperta, pubblicata sulla rivista Nature Communications, è la prima volta questa proteina poco conosciuto è stata caratterizzata in relazione allo sviluppo del cancro e la crescita del tumore.

"Se ti abbattere DAZAP1, quindi la maggior parte dei geni coinvolti nella segnalazione specifica delle cellule del cancro, morte cellulare, e la riparazione del DNA sono colpiti", ha detto Rajarshi Choudhury, PhD, un socio di ricerca post-dottorato nel dipartimento di farmacologia e primo autore dello studio . "E 'un effetto domino. DAZAP1 sembra essere una sorta di regolatore del maestro."




La proteina regola come i geni sono mescolati tra loro prima che i geni producono le proteine ​​che sono coinvolte nel causare le cellule tumorali di crescere e dividere. Quando c'è un sacco di DAZAP1, cellule tumorali cessano proliferazione. "Abbiamo visto questo in sei diversi tipi di linee cellulari tumorali umane in laboratorio", ha detto Choudhury.

Il suo ruolo come regolatore principale è ciò che rende diverso da altri DAZAP1 proteine ​​coinvolte nel cancro e di un candidato interessante per ulteriori ricerche.

DAZAP1 è come un ufficiale comandante; altre proteine ​​sono come soldati. Molti farmaci antitumorali bersaglio una delle proteine ​​soldato già espresse da un gene, hanno ricevuto ordini di marcia da altre proteine, e sono sulla buona strada per causando problemi, come le metastasi. I potenziali farmaci contro il cancro che colpiscono tali proteine ​​soldato a volte si rivelano inefficaci perché in alcuni casi le cellule tumorali a capire come aggirare queste proteine ​​e quindi i farmaci che colpiscono quelle proteine.

DAZAP1, però, è di gran lunga la catena di comando. Essa aiuta a organizzare i geni che creeranno quelle proteine ​​soldato. E 'più di un decisore. Eppure, Choudhury ha scoperto che DAZAP1 può ancora essere manipolata. I suoi esperimenti suggeriscono che alcuni tipi di cellule tumorali sono in grado di "down regolazione" DAZAP1 per consentire alle cellule tumorali di dividersi rapidamente e trasferirsi. Come le cellule "regolano down" DAZAP1 non è noto. In realtà, come la proteina diventa parte della biologia della cellula tumorale non è ben compreso. Ciò richiederà che caratterizza completamente la proteina e capire come DAZAP1 rileva segnali esterni come nutrienti o fattori di crescita che regolano le sue proprietà. Ciò potrebbe aprire nuove vie di ricerca che aiuteranno gli scienziati a comprendere meglio la formazione di alcuni tipi di cellule del cancro e come potrebbero essere mirati.

DAZAP1 era sconosciuto fino al 2000, quando altri ricercatori hanno scoperto il ruolo della proteina nella fertilità maschile. Pochi scienziati avevano studiato altri potenziali ruoli della proteina in biologia umana. Come un postdoc nel laboratorio di Zefeng Wang, PhD, membro del Cancer Center UNC Lineberger Comprehensive, Choudhury inciampato su DAZAP1 durante la ricerca di proteine ​​coinvolte in splicing alternativo - quando un singolo gene organizza il suo codice genetico per creare diverse proteine ​​con varie funzioni.

Choudhury utilizzato la tecnologia di sequenziamento high-throughput per trovare gli obiettivi di DAZAP1 e decifrare se DAZAP1 legherebbe agli esoni e introni dei geni. Gli esoni sono bit di informazioni genetiche lungo un filamento di DNA. Gli introni sono gli spazi tra esoni. Un singolo gene può fare una varietà di molecole a seconda di come esoni e introni sono mescolati tra loro. Choudhury voleva studiare una delle proteine ​​nel nucleo delle cellule che si lega sia esoni e introni e svolge quindi un ruolo importante nel come i geni sono giuntati insieme per creare le catene di aminoacidi che causano le cellule ad agire in modo specifico, come divide incontrollabile.

Un altro documento correlato pubblicato dal laboratorio Wang indicato che DAZAP1 potrebbe legarsi alle introni nonché esoni, ma il meccanismo molecolare della funzione DAZAP1 era meno inteso in quel momento.

Choudhury e colleghi creata una serie di esperimenti per scoprire che DAZAP1 lega ad una serie di altre proteine ​​nel nucleo cellulare e promuove splicing alternativo. Studiando la cascata di interazioni intracellulari derivanti dalla funzione di splicing di DAZAP1, Choudhury e colleghi hanno determinato che DAZAP1 è stata associata con la regolazione di molti geni che sono coinvolti nella creazione di DNA, la sintesi di RNA, e la proliferazione delle cellule - tutti che sono vitali per le cellule tumorali di proliferare e diffondersi. Ancora più importante, Choudhury e colleghi hanno scoperto che DAZAP1 collega direttamente la regolazione del gene splicing con il percorso MAP chinasi - un percorso di segnalazione chiave che controlla la proliferazione cellulare.

«Perché questa proteina si trova nelle cellule tumorali è ancora un mistero", ha detto Choudhury. "Ma ora sappiamo che quando DAZAP1 è sovraespresso, la crescita delle cellule tumorali rallenta in modo significativo. Abbiamo bisogno di imparare molto di più, ma ulteriori ricerche potrebbe portare a un target drugable."

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