San Francisco studio offre Insight Into umano ritmi circadiani

Aprile 8, 2016 Admin Salute 0 0
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Gli scienziati hanno identificato un gene e la mutazione al suo interno che provoca un comportamento sonno rara, in cui gli individui hanno un orologio biologico "veloce", che li spinge a risvegliare ogni mattina e addormentarsi ogni sera diverse ore prima del normale. L'enzima prodotto dal gene potenzialmente potrebbe essere mirato per regolare il sonno disturbato di questi mattinieri, e altri, compresi gli adolescenti, gli anziani e coloro che devono affrontare il jet lag o turni di lavoro notturni.

Più in generale, il gene prevede una sonda per esplorare i meccanismi di regolazione di orologio biologico interno del corpo, o ritmi circadiani - una ceretta e calante dei processi genetici, biochimici e fisiologici che si verifica in un periodo di 24 ore - di cui si sa poco nell'uomo a livello molecolare.

Mentre i risultati suggeriscono che la mutazione genetica potrebbe svolgere un ruolo nella depressione, gli scienziati stanno ora esplorando questa possibilità, pure.




"L'evidenza suggerisce che i ritmi circadiani possono avere un ruolo fondamentale in numerosi comportamenti", dice Ying-hui Fu, PhD, professore associato di neurologia presso l'Università di California, San Francisco e l'autore maggiore della carta. "Come l'enzima prodotto dal gene modula molte proteine, possiamo testare il suo impatto sulla ricerca di novità e l'apprendimento e la memoria, anche."

"La scoperta del gene apre la finestra appena una fessura, ma potrebbe far entrare molta luce per sondare la neurobiologia del cervello," dice il co-autore anziano Louis Ptacek, MD, un Howard Hughes Medical Institute e UCSF professore di neurologia.

La scoperta, pubblicata nel 31 marzo numero di Nature, si basa su ricerche precedenti condotto da Ptacek e co-autore Christopher Jones, PhD, professore associato di neurologia presso l'Università di Utah. Nel 1999, in uno studio su tre famiglie con il modello di sonno insolito, nota come sindrome fase di sonno avanzata familiare (FASPS), gli scienziati hanno creato un albero genealogico per mappare l'incidenza di eredità, e fecero la scoperta seminale che il comportamento fosse un unico tratto -Gene. (Nature Medicine, settembre 1999). Nel 2000, il team ha scoperto il gene (hPer2) responsabile per la condizione in una particolare famiglia, il primo rapporto di un gene ritmo circadiano umano. (Science, 12 Gennaio 2001).

L'ampiezza della conoscenza che esce questo studio è in qualche modo unico, dice Ptaceck. "Non sono a conoscenza di un altro studio che è passato dal umano al volo per il mouse in un unico studio. Ciò dimostra la potenza combinata di ricerca genetica umana molecolare e studi su animali."

Lo studio è iniziato con gli scienziati di isolamento, o la clonazione, il gene mutante responsabile della causa FASPS in cinque membri di una famiglia allargata. Il gene è noto come caseina kinase1 delta (CK1 delta); la forma mutata è designato CK1 delta-T44A. Hanno fatto la scoperta prendendo campioni di sangue degli individui e quindi utilizzando analisi di linkage di perfezionare in regione di DNA nei cromosomi più probabilità di rivelare il gene in questione, sulla base di ciò che è stato detto su altri marcatori genetici legati ai ritmi circadiani. Il gene è stato trovato sul cromosoma 17. (La forma mutata è stato confrontato con il gene in membri della famiglia che non ha avuto FASPS.)

Successivamente, hanno determinato che, in una provetta, l'attività dell'enzima (CK1 delta) codificata dal gene mutato era diminuita.

Infine, per esplorare l'effetto della mutazione genetica sull'attività circadiano, gli scienziati hanno inserito il gene umano mutato nelle cellule nervose dell'orologio circadiano nel frutto Drosophila melanogaster e il mouse. Gli scienziati hanno imparato molto circa la funzione del gene umano dagli animali che studiano, dati i molti geni che sono stati conservati attraverso l'evoluzione, e sia gli animali che sono stati una fonte essenziale di informazioni per quanto riguarda la biologia genetica e molecolare dei ritmi circadiani.

Come previsto, i topi transgenici visualizzato lo stesso modello di sonno anormale visto nei casi umani di FASPS, misurato nella diminuzione della loro attività ruote esecuzione.

Inaspettatamente, tuttavia, il risultato è stato opposto in linea transgenici, come mostrato dalla sua attività locomotoria estesa. Gli scienziati non sanno cosa rappresenta la differenza.

"I risultati suggeriscono che, sebbene molte singole parti dell'orologio ritmo circadiano sono conservati tra le specie, esistono differenze fondamentali", spiega il primo autore dello studio, Xu Ying, PhD, un borsista post-dottorato in visita nel laboratorio di Fu. "Questi modelli offrono l'opportunità di iniziare a studiare le somiglianze e le differenze tra gli orologi circadiani in organismi modello e negli esseri umani."

Mentre l'orologio interno della maggior parte delle persone opera in poco più di un periodo di tempo di 24 ore, l'orologio di quelli con FASPS avanza una media di 45 minuti al giorno. Se lasciato incontrollato, che continuerà ad accelerare. A causa delle richieste e le esigenze delle persone con il disordine sociale, è tenuto sotto controllo in misura relativa.

La creazione del modello di topo transgenico fornisce uno strumento per esplorare come l'enzima CK1 delta-T44A causa FASPS. Offre anche un modello per testare composti promettenti rivolte l'enzima per trattare una varietà di disturbi del sonno, sia esso dovuto a fattori biologici e ambientali.

Mentre FASPS è causato da un singolo gene, altre forme di disturbi del sonno-modello, come la tendenza per alcuni anziani svegliano prima del normale ("sleep advanced sindrome fase"), potrebbe essere causata da fattori "epigenetici", che coinvolgono cambiamenti nell'espressione genica piuttosto che una mutazione in un gene.

Infine, i potenziali intuizioni vanno oltre quelle che riguardano il sonno. Quattro dei cinque soggetti dello studio hanno caratteristiche cliniche o una storia di depressione. Mentre gli scienziati dicono che questo potrebbe essere una coincidenza, o che la depressione è situazionale, cioè, a causa di essere "fuori fase con il resto del mondo," la possibilità più provocante, si dice, è che le varianti del ritmo circadiano contribuiscono disturbi psichiatrici.

Ora, in collaborazione con la UCSF Larry Tecott, MD, PhD, UCSF professore associato di psichiatria e membro del Centro per la Neurobiologia UCSF e psichiatria, il team ha in programma di utilizzare un modello di topo di depressione per studiare il gene.

"Se sia o non sia in realtà causata da questa particolare mutazione rimane da provare, ma la creazione di modelli animali della variante del gene circadiano umano permetterà sperimentazione diretta di questa affascinante e importante ipotesi", spiega Fu.

Altre ipotesi sono all'orizzonte: Il team ha osservato che cinque dei membri della famiglia che hanno FASPS, così come un sesto relativa con possibili FASPS, hanno l'asma e l'emicrania con aura (una sensazione neurologico che predice l'insorgenza di emicrania). Anche se non hanno studiato un possibile collegamento, gli scienziati hanno preso atto.

"Stiamo andando a seguire lo stesso approccio che abbiamo sempre fatto", afferma Ptacek. "Se troviamo qualcosa di interessante in qualsiasi di questi domini, ci perseguiamo."

Altri co-autori dello studio sono stati Quasar S. Padiath, Susan C. Wu, Noriko Saigoh, del Dipartimento UCSF di Neurologia; Kazumasa Saigoh, ex del Dipartimento UCSF di Neurologia; e Robert E. Shapiro del Dipartimento di Neurologia, University of Vermont College of Medicine.

Lo studio è stato finanziato dal National Institutes of Health, l'Howard Hughes Medical Institute e una borsa di Sandler Neurogenetics.

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