Scienziati decodificano istruzioni "software" di cellule di leucemia aggressiva

Maggio 4, 2016 Admin Salute 0 2
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Un team di ricercatori nazionali e internazionali, guidato da scienziati Weill Cornell Medical College, ha decodificato le istruzioni chiave "software" che guidano tre delle forme più virulente di leucemia linfoblastica acuta (ALL). Hanno scoperto "software" di ALL è codificato con segni epigenetici, modificazioni chimiche del DNA e proteine ​​che circondano, permettendo al team di ricerca per individuare nuovi potenziali biomarcatori e bersagli terapeutici.

La ricerca, pubblicata in Cancer Discovery, è il primo studio a dimostrare come queste tre diverse forme di cancro dei globuli bianchi sono epigeneticamente programmati da diverse molecole diverse che controllano a cascata reti biologiche che manipolano la funzione del gene normale, dirigendo lo sviluppo del cancro e la crescita.

"Programmazione epigenetica è il software che viene scritto su di DNA umano, che può essere visto come il suo disco rigido. Questa programmazione contiene le istruzioni che determinano come le cellule, comprese le cellule leucemiche funzionano e causano la malattia", spiega investigatore principale dello studio, il Dr. Ari Melnick, professore associato di medicina e direttore del Raymond e Beverly Sackler Center for Biomedical e Physical Sciences al Weill Cornell Medical College.




"Trovare le istruzioni che alla fine portano allo sviluppo del cancro, e l'esito particolarmente male visto in pazienti con queste diverse forme di tutto, è particolarmente urgente. Istruzioni epigenetiche sono contenute in molti strati chimici. Il nostro studio è il primo a integrare la decodifica di molti strati simultaneamente, che ci ha permesso di sbloccare alcuni dei misteri che spiegano il comportamento maligno e aggressivo di queste leucemie ", dice il Dott Melnick, che è anche un ematologo-oncologo a NewYork-Presbyterian Hospital/Weill Cornell Medical Center.

Anormale programmazione epigenetica Porta a scarsi risultati

Il team di ricerca ha esaminato le anomalie nel "software" di programmazione epigenetica che conduce alle tre forme di adulti B-leucemia linfoblastica acuta (B-ALL), la forma più comune di tutti. Queste forme sono BCR-ABL1-positivo B-ALL, E2A-PBX1-positivo B-ALL e MLLr-B-ALL. Questi tre sottotipi B-ALL presentano mutazioni di diversi maestri geni regolatori che costringono le cellule del midollo osseo a produrre proteine ​​promotori del cancro. La sopravvivenza a lungo termine è inferiore al 40 per cento tra questi pazienti.

"Simile al tessuto normale, crediamo che i tumori possono dipendere modelli specifici di programmazione epigenetica - soprattutto in B-ALL, dove gli studi suggeriscono programmazione epigenetico è interrotta a livello globale," dice il Dott Melnick. "Il nostro obiettivo era quello di identificare i geni epigeneticamente modificati e le macchine molecolari che causano loro di diventare anormalmente programmata."

A tal fine, il team di ricerca svolta metilazione del DNA e l'espressione genica su 215 adulti B-Tutti i pazienti arruolati nello studio clinico ECOG E2993, un multi-center e di studio multi-nazionale, testando diverse forme di trattamento in pazienti con ALL.

I ricercatori hanno identificato principali firme genetiche epigenetico che sono stati associati con proteine ​​di fusione anomale. Nel caso di BCR-ABL1 positivo B-ALL, hanno scoperto che la rete gene più deregolamentato incentrata su un gene straordinariamente epigeneticamente deregolamentato hanno identificato come l'interleuchina-2 recettore alfa, che codifica per una proteina chiamata CD25.

"Tra i pazienti che avevano BCR-ABL1-positivo B-ALL, era quelli aberranti programmazione epigenetica di CD25 che ha avuto esito molto peggiore," dice il Dott Melnick. "Sono i pazienti che hanno questo glitch di programmazione che fanno davvero male."

Anche se i ricercatori non sanno ancora che cosa fa CD25, e perché è importante, dicono CD25 sarà un biomarker utile per testare per i pazienti che sono a più alto rischio per gli esiti più poveri.

Dr. Melnick sottolinea che gli anticorpi terapeutici per la proteina CD25 già esistono che possono, in teoria, distruggere le cellule leucemiche che esprimono questa proteina. Il team di ricerca ha dimostrato che l'uso di anticorpi CD25 ucciso successo BCR-ABL1 positivo B-ALL in esperimenti di laboratorio. "Si potrebbe potenzialmente concepire una sperimentazione clinica umana in cui questi anticorpi vengono utilizzati per attaccare queste cellule cancerose", dice.

I ricercatori hanno anche scoperto che cosa sta scrivendo il software male agli altri due sottotipi B-ALL. In entrambi i casi, il cancro proteine ​​anomale E2A-PBX1 e MLLr risultano essere coinvolti direttamente nel modificare la programmazione epigenetica delle cellule leucemiche. Sorprendentemente, MLLr si epigeneticamente su una potente proteina tumore chiamato BCL6. Nello studio, i farmaci sviluppati dal Dr. Melnick che bloccano l'attività BCL6 potentemente uccise e soppresse le cellule TUTTI in pazienti arruolati in questo studio clinico, che garantisce la sperimentazione di inibitori BCL6 in questa forma aggressiva di ALL.

"Questo studio collega le azioni dirette di proteine ​​di fusione oncogeniche con rottura di regolazione epigenetica che porta alla produzione anormale di geni del cancro-guida," dice il Dott Melnick. "E 'potenzialmente ci fornisce un biomarcatore per gli esiti del cancro così come potenziali trattamenti in queste forme aggressive di leucemia."

Questo studio di ricerca è stata sostenuta dalla Fondazione chemioterapia, Burroughs Wellcome Foundation, The Leukemia & Lymphoma Society e il Centro per la Sackler Biomediche e Scienze Fisiche al Weill Cornell Medical College.

Studio co-autori includono Dr. Sarah Brennan, Yushan Li, il dottor Chuanxin Huang, Yuan Xin, Dr. Monica L. Guzman e Dr. Olivier Elemento da Weill Cornell; Dr. Huimin Geng, ex di Weill Cornell e ora presso l'Università di California, San Francisco; Dr. Janis Racevskis e Dr. Elisabeth Paietta da Albert Einstein College of Medicine; Dr. Thomas A. Milne, il dottor Wei-Yi Chen, Dr. Debabrata Biswa, Dr. C. David Allis e il dottor Robert G. Roeder da Rockefeller University; Christian Hurtz, Dr. Soo-Mi Kweon, Dr. Seyedmehdi Shojaee e Dr. Markus Mьschen presso la University of Southern California, Los Angeles; Lynette Zickl e Dr. Donna Neuberg dal Dana Farber Cancer Institute, Boston; Dr. Rhett P. Ketterling e il dottor Mark R. Litzow dalla Mayo Clinic, Rochester, Minnesota; Dr. Selina M. Luger dalla University of Pennsylvania; Dr. Martin S. Tallman dal Memorial Sloan-Kettering Cancer Center; Dr. Jacob M. Rowe dal Rambam Medical Center di Haifa, Israele; e il dottor Hillard Lazzaro presso la Case Western Reserve University di Cleveland, Ohio.

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