Scienziati identificano il gene mutazione potenzialmente coinvolti nella Breast Cancer Initiation


I ricercatori del Jefferson Medical College e il Kimmel Cancer Center della Thomas Jefferson University di Philadelphia e alla Albert Einstein College of Medicine di New York hanno trovato prove che suggeriscono che una mutazione in un gene che normalmente aiuta bloccare la formazione di tumori al seno potrebbe svolgere un ruolo l'avvio di un importante forma di cancro al seno.

Il team, guidato dal biologo cellulare Michael P. Lisanti, MD, Ph.D., professore di biologia del cancro al Jefferson Medical College e Richard Pestell, MD, Ph.D., direttore del Kimmel Cancer Center di Jefferson, ha scoperto che una mutazione nota nel caveolina-1 gene è presente in circa il 19 per cento di tutti i tumori al seno che sono alimentati da estrogeni - i cosiddetti "recettori estrogeni positivi" cellule. Il gruppo ha anche scoperto sei nuovi caveolina-1 mutazioni associate a tumori al seno estrogeno-driven. Come molti come quasi il 35 per cento di tali tumori al seno può effettuare la caveolina-1 mutazioni, afferma Dr Lisanti. Proteine ​​caveolina, che svolgono un ruolo importante nella comunicazione cellulare, sono coinvolti anche in un certo numero di malattie e condizioni, come il cancro, l'aterosclerosi, il diabete, il morbo di Alzheimer e la distrofia muscolare.

I ricercatori, segnalazione nel giugno 2006 sull'American Journal of Pathology, dicono i loro risultati aprono la possibilità che caveolina-1 mutazioni possano essere coinvolti nello sviluppo del cancro al seno umano estrogeno-positivo, che rappresenta circa il 70 per cento di tutti i tumori al seno .




"Questa è la prima dimostrazione che uno specifico caveolina-1 mutazione è collegata esclusivamente ad essere recettori estrogeni positivi", afferma Dr Lisanti, notando che in prove di campioni di tumore al seno, nessuno di quelli che erano i recettori degli estrogeni ha mostrato mutazioni negative caveolina .

"Un terzo dei pazienti positivi ai recettori degli estrogeni in realtà aveva mutazioni caveolina, rendendola una delle mutazioni più comuni in quella popolazione", dice. "Di solito circa il 70 per cento di tutti i tumori al seno umani sono recettori estrogeni positivi e il 30 per cento sono negativi. Questo è un terzo della principale forma di cancro al seno umano."

Dr. Lisanti spiega che lui ei suoi colleghi aveva voluto verificare l'ipotesi che la perdita di una funzionante caveolina-1 gene potrebbe aumentare l'attività, o "upregulate" l'espressione dei recettori per gli estrogeni. Solo il 5 al 10 per cento delle cellule del seno umano normale esprimono i recettori degli estrogeni, ma l'attività del recettore per qualche motivo aumenta drammaticamente in lesioni precancerose e del cancro.

Squadra del Dr. Lisanti sviluppato topi privi del caveolina-1 gene e ha trovato un drammatico aumento sia il numero e l'attività dei recettori per gli estrogeni positivi nel tessuto mammario del mouse, specificamente in cellule epiteliali mammarie, a sua volta, promuovere la crescita delle cellule. La caveolina-1, Dr. Lisanti suggerisce, potrebbe agire come una sorta di "interruttore" che regola l'attività del recettore e la proliferazione cellulare.

"E 'la prima volta che possiamo dire che la perdita della funzione dell'espressione genica caveolina gioca un ruolo nel upregulation specifico del recettore degli estrogeni", dice. "E 'aiuta a spiegare la natura di questo passaggio dal nonmalignant al tessuto maligno."

Dr. Lisanti spiega che i recettori degli estrogeni sono pensati per aiutare a trasformare in determinati geni, quali la ciclina D1, che a sua volta promuovere lo sviluppo del cancro. "Abbiamo suscitato un nuovo percorso per la tumorigenesi mammaria," dice. ". Prima, potremmo dire che i recettori degli estrogeni accesi ciclina D1, che era sufficiente a causare tumorigenesi mammaria Ora abbiamo aggiunto un altro collegamento: inattivazione della caveolina come primo passo iniziazione."

Il team ha scoperto che l'attività ciclina D1 in campioni di cancro al seno umano è stato aumentato, in particolare dopo il trattamento di estrogeni. "In sostanza, abbiamo creato un modello preclinico in cui studiare il ruolo degli estrogeni e deficit di caveolina nello sviluppo del cancro al seno", dice. "E 'un nuovo percorso di segnalazione per la comprensione della patogenesi del cancro mammario umano con inattivazione del gene della caveolina come fase di avvio. Tutto combacia."

Il gruppo poi ha mostrato in studi di laboratorio che nelle cellule mammarie di topo prive caveolina e di alcuni fattori di crescita che stimolano, i recettori degli estrogeni sono stati di nuovo aumentati, portandoli a concludere che due fattori possono essere richiesti per upregolazione recettore degli estrogeni: inattivazione del gene caveolina e fattore di crescita esaurimento.
I risultati potrebbero avere implicazioni cliniche. Secondo il Dr. Lisanti, i pazienti affetti da cancro al seno che sono recettori estrogeni positivi e che hanno mutazioni caveolina sono molto più probabilità di avere un cancro ricorrono che sono tali individui che non portano mutazioni geniche caveolina. "E 'un fattore di rischio", osserva.

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