Scienziati individuano potenziale bersaglio della droga per anemie resistenti al trattamento

Marzo 14, 2016 Admin Salute 0 4
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I ricercatori del Whitehead Institute hanno identificato una proteina che è il bersaglio di glucocorticoidi, farmaci che vengono utilizzati per aumentare la produzione di globuli rossi nei pazienti con alcuni tipi di anemia, inclusi quelli derivanti da traumi, sepsi, malaria, dialisi renale, e la chemioterapia. La scoperta potrebbe stimolare lo sviluppo di farmaci in grado di aumentare la produzione di questa proteina senza causare gravi effetti collaterali associati con glucocorticoidi.

"Questa ricerca è medicalmente importante, e stiamo usando per trovare un modo migliore per aumentare la produzione di globuli rossi per questi pazienti", dice Harvey Lodish, che è un membro fondatore Whitehead Institute e professore di biologia al MIT. "E 'anche una nuova comprensione di come auto-rinnovamento delle cellule staminali può essere controllato, e un nuovo modo di pensare a come possiamo utilizzare un RNA proteina legante per mantenere le cellule staminali e progenitrici."

Anemia si verifica a causa di un guasto in eritropoiesi, il processo a più fasi che crea globuli rossi. Alcune anemie comuni possono essere trattati con una forma ricombinante di ormone eritropoietina (EPO), che stimola la produzione normalmente globuli rossi in una fase piuttosto tarda dell'eritropoiesi.




Tuttavia, alcune anemie non riescono a rispondere a EPO, la creazione di una grande necessità mediche insoddisfatte. In caso di Diamond Blackfan (DBA), pazienti mancano di un numero sufficiente di cellule EPO-responsive. Invece, glucocorticoidi come il prednisone o prednisolone sono usati per trattare DBA e altre anemie resistenti alla EPO, aumentando il numero delle cellule progenitrici successivi che rispondono a EPO. Questi farmaci causano una serie di effetti collaterali negativi, tra cui la densità ossea diminuita, immunosoppressione, crescita stentata, e la cataratta, che sono tutti particolarmente gravosi per i piccoli pazienti.

In precedenza il lavoro in laboratorio Lodish stabilito che i glucocorticoidi aumentano la produzione di globuli rossi, agendo sui primi progenitori dei globuli rossi, chiamato raffica formando quote erythroids (BFU-E). Durante l'eritropoiesi, upi Es producono progenitori successive chiamate formanti colonie quote erythroids (CFU-Es), che vengono poi stimolati da EPO per generare i pro-eritroblasti che alla fine diventano globuli rossi. Dividendo numerose volte prima di maturare, upi Es hanno una limitata capacità di auto-rinnovarsi. Dopo l'esposizione a glucocorticoidi, BFU-E dividere più volte del solito, che aumenta in ultima analisi, il numero totale dei globuli rossi che producono.

Per determinare come i glucocorticoidi prolungare upi Es 'fase di auto-rinnovamento, Lingbo Zhang, uno studente laureato in laboratorio Lodish, ha studiato la droga' effetti nel topo BFU-E. Il suo lavoro è descritto in linea questa settimana sul sito della rivista Nature.

Zhang ha stabilito che i glucocorticoidi aumentano l'espressione della proteina Zfp36l2, che si lega al RNA messaggero (mRNA) che altrimenti avrebbe spinto upi Es per differenziare. Sotto l'influenza di Zfp36l2, upi Es subiscono turni aggiuntivi di divisioni cellulari auto-rinnovamento, formando alla fine più EPO- reattivo CFU-Es e che può aumentare la produzione di globuli rossi fino a 20 volte in vitro.

"E 'incredibile che il corpo può innescare questo processo utilizzando un gene essenziale", dice Zhang. "Ma questo è ancora fin dall'inizio. Cosa glucocorticoidi stanno facendo in queste cellule è stata come una scatola nera e ora abbiamo un pezzo di quello che sta succedendo in quella scatola. E questo ci aiuterà verso il nostro obiettivo di trovare un ormone o farmaco che potrebbe essere utilizzato in sostituzione di glucocorticoidi. "

Questo lavoro è stato sostenuto da NIH concedere P01 HL 32.262 e l'Istituto Singapore-Massachusetts of Technology Alliance.

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