Scienziati progettano nuove proteine ​​virali anti-influenzale con metodi computazionali

Maggio 7, 2016 Admin Salute 0 1
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Un articolo di ricerca 12 maggio nel Science dimostra l'uso di metodi di calcolo per la progettazione di nuove proteine ​​antivirali non si trovano in natura, ma capaci di colpire superfici specifiche di molecole virus dell'influenza.

Uno degli obiettivi di tale disegno di proteine ​​sarebbe quello di bloccare i meccanismi molecolari coinvolti nella invasione delle cellule e la riproduzione del virus.

Computazionalmente progettato, il targeting di superficie, le proteine ​​antivirali potrebbe anche avere un potenziale diagnostico e terapeutico per individuare e combattere le infezioni virali.




Gli autori principali dello studio sono Sarel Fleishman e J. Timothy Whitehead della University of Washington (UW) Dipartimento di Biochimica, e Damiano C. Ekiert del Dipartimento di Biologia Molecolare e l'Istituto Skaggs per biologia chimica al The Scripps Research Institute. Gli autori senior sono Ian Wilson da Scripps e David Baker dal UW e l'Howard Hughes Medical Institute.

I ricercatori fanno notare che sono necessari ulteriori studi per vedere se tali proteine ​​progettate possono aiutare nella diagnosi, prevenzione o cura delle malattie virali. Ciò che lo studio suggerisce è la possibilità di utilizzare il design del computer per creare nuove proteine ​​con proprietà antivirali.

"Influenza presenta una sfida di salute pubblica seria", i ricercatori hanno osservato, "e nuove terapie sono necessarie per combattere i virus che sono resistenti ai farmaci anti-virali esistenti o che sfuggono sistemi di difesa del corpo."

Hanno concentrato la loro attenzione sulla sezione del virus dell'influenza conosciuta come la regione dello stelo emoagglutinina. Si sono concentrati sul tentativo di eliminare questa parte a causa della sua funzione invadere le cellule del tratto respiratorio umano.

Il loro approccio è stato in qualche modo simile a un piccolo ingegneria navetta spaziale con la giusta configurazione e la costruzione, così come ricognizione e incastro meccanismi, di attraccare con una stazione spaziale fastidioso e sconvolto la sua missione. Solo questi scienziati hanno tentato la loro ingegneria impresa a livello atomico e molecolare.

Centrale per il loro approccio è la capacità di molecole biologiche di riconoscere alcuni altre molecole o loro parti di lavoro, e di avere una affinità per il legame a loro in posizioni predeterminate. Questo riconoscimento ha entrambe le basi fisiche e chimiche. Interazioni proteina-proteina alla base molte attività biologiche, comprese quelle che disarmano e disattivare i virus.

Nella loro relazione, i ricercatori hanno descritto i loro metodi di calcolo generali per la progettazione di nuove, piccole molecole proteiche che potrebbero legarsi a un certo punto su grandi molecole proteiche. Hanno preso parte alcune strutture proteiche e guardato come queste sezioni disincarnati interagito con una superficie di destinazione. Hanno analizzato particolari interazioni ad alta affinità, e utilizzato queste informazioni per perfezionare ulteriormente i disegni generati al computer per le interfacce.

"Superfici proteine ​​sono mai piatte, ma hanno molte crepe e rigonfiamenti su scala atomica," autore principale Sarel Fleishman spiegato. "La sfida è identificare catene laterali di aminoacidi che si adatterebbe perfettamente in queste superfici. La misura deve essere preciso, sia in forma e in altre proprietà chimiche come cariche elettrostatiche. Questo problema geometrico e biofisico può essere computazionalmente risolto, ma richiede grande computazionale risorse ".

I ricercatori hanno fatto uso di una piattaforma informatica peer-to-peer denominato Rosetta @ Home per passare attraverso le centinaia di milioni di possibili interazioni delle proteine ​​progettate e la superficie di emoagglutinina per risolvere questa sfida.

Dopo l'ottimizzazione, le proteine ​​progettate legati emoagglutinina molto strettamente.

Attraverso questo metodo, i ricercatori hanno creato due progetti per nuove proteine ​​che potrebbero legarsi a una patch di superficie sullo stelo della emoagglutinina influenzale dal 1918 H1N1 virus dell'influenza pandemica.

Le carenze dell'approccio, a causa delle approssimazioni, ha fatto sì che i ricercatori hanno iniziato con 73 possibilità, di cui solo due hanno avuto successo.

Una delle caratteristiche che causano malattie dello stelo emoagglutinina dell'influenza è che cambia forma ripiegando quando in un ambiente acido. Questa riconfigurazione sembra permettere il virus stesso riproducono all'interno delle cellule.

In questo studio, una delle proteine ​​di nuova concezione è stato mostrato per bloccare un cambiamento conformazionale, non solo in H1 emoagglutinina dell'influenza, ma anche in un componente simile aviaria H5.

"Questa scoperta suggerisce che questo nuovo design proteina può avere effetti virus-neutralizzante contro più sottotipi di influenza", i ricercatori hanno segnalato.

Quello che era insolito disegni praticabili era che avevano modi elicoidali vincolanti, grosso modo a forma di una scala a chiocciola, piuttosto che il legame che gli anticorpi naturali impiegano loop.

Cristallografia a raggi X del complesso proteine ​​ha mostrato che l'orientamento reale delle proteine ​​legate era quasi identica a quella della modalità binding creata. La superficie modificata dell'elica riconoscimento principale proteina progettata stato confezionato in una scanalatura sulla regione desiderata della proteina del virus.

"Nel complesso, la struttura cristallina è in ottimo accordo con l'interfaccia progettata", i ricercatori hanno notato, "senza deviazioni significative in uno qualsiasi dei punti di contatto." Il design e la formazione attuale erano quasi identici.

Gli scienziati sono stati incoraggiati da questa constatazione. Nonostante i loro limiti, i metodi di progettazione, gli scienziati ritengono che, cogliere le caratteristiche essenziali del interazioni proteina-proteina desiderata.

Oltre a Fleishman, Whitehead, Ekiert, Wilson e Baker, altri scienziati del team di ricerca sono stati Cyrille Dreyfus del The Scripps Research Institute, Jacob E. mais, precedentemente alla UW, ma ora con Genentech a San Francisco, e Eva-Maria Strauch del Dipartimento di Biochimica UW.

Disegni computazionali per questo studio sono stati generati su risorse fornite da persone di tutto il mondo che donano il loro tempo al computer di casa non utilizzata come parte di Rosetta @ Home e dal Fondo Nazionale Argonne Leadership Computing.

Il progetto è stato sostenuto da una borsa di studio dal Programma Human Frontier Science, la Jane Coffin Bambino Memorial Fund, e un premio di sviluppo di carriera dal National Institute of Allergy e Malattie Infettive presso il National Institutes of Health. Un ulteriore sostegno è venuto dalla Defense Advanced Research Projects Agency, il centro risorse lievito NIH, la Defense Threat Reduction Agency, l'Howard Hughes Medical Institute, i premi Achievement per universitari scienziati Foundation, il programma di Evolution Training NIH molecolare e l'Istituto di Biologia Skaggs Chemical .

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