Scienziati trovano interferone, una delle proteine ​​proprie del corpo, induce persistente infezione virale

Giugno 15, 2016 Admin Salute 0 4
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Lo studio, riportato nel 12 aprile, 2013 numero della rivista Science, si è concentrata l'attività del corpo di tipo 1 interferone (IFN-I) proteine. Fin dalla sua scoperta oltre 50 anni fa, IFN-I è stato ritenuto una particolarmente potente agente antivirale che marescialli la risposta del sistema immunitario contro gli invasori stranieri del corpo. Ma nel nuovo studio, gli scienziati TSRI documentano in topi che IFN-I iniziati infezione persistente e limita la generazione di una risposta immunitaria antivirale efficace.

"I nostri risultati illuminano un ruolo inaspettato per IFN-I proteina (s) in infezioni persistenti, che ha importanti implicazioni per il modo in cui trattiamo queste infezioni", ha detto Michael BA Oldstone, un professore del Dipartimento di Immunologia e microbica Scienze TSRI e Senior investigatore per lo studio.




Mistero di soppressione immunitaria

Per decenni, Oldstone e altri virologi di tutto il mondo hanno cercato di capire come alcuni virus riescono a persistere nella loro ospiti.

Un grande indizio, scoperto solo negli ultimi anni, è che alcuni di questi virus sono particolarmente efficaci ad ottenere in cellule del sistema immunitario conosciuto come cellule dendritiche. Queste cellule servono come rilevatori chiave di infezione e normalmente rispondono all'infezione virale producendo proteine ​​IFN-I. Essi, inoltre, produrre entrambe le proteine ​​del sistema immunitario di miglioramento (citochine/chemochine) per portare avanti una vigorosa risposta immunitaria, così come le proteine ​​immunosoppressori, tra cui l'interleuchina-10 (IL-10) e PD-1, che agiscono come un sistema frenante che i saldi la risposta immunitaria di mantenere entro limiti sani (non autoimmuni).

Virus persistenti possono utilizzare questo effetto-immune soppressione per i propri scopi. In diversi modelli sperimentali di infezioni persistenti e nell'uomo con infezioni persistenti, un aumento di IL-10 e PD-L1 è seguito da declino nella funzione e numeri di cellule T antivirali. Molte delle cellule T sopravvissute sono rese inefficaci - un fenomeno chiamato "esaurimento delle cellule T" o "iporesponsivo".

A osservazione sorprendente

Per capire meglio come questa risposta immune soppressione sviluppa, Oldstone e il suo team, tra cui primi autori John R. Teijaro e Cherie Ng, insieme a Brian Sullivan, guardato in dettaglio dei primi eventi in una persistente infezione virale. Il team ha utilizzato un modello animale ormai standard Oldstone sviluppato quasi 30 anni fa: i topi da laboratorio infettati con il virus linfocitica choriomeningitis (LCMV) Clone (Cl) 13 ceppo.

Una prima osservazione li sorprese. "Un giorno dopo l'infezione, i livelli di flusso sanguigno di IFN-I erano almeno diverse volte superiore nel infezione persistente, rispetto ad una infezione LCMV non-persistenti", ha detto Teijaro.

La persistente LCMV Cl 13 ceppo anche rivelato essere molto meglio a infettare le cellule dendritiche plasmacitoidi - che sono considerate la principale fonte di proteine ​​IFN-I durante le infezioni virali. Per contro, il LCMV Armstrong (ARM) ceppo 53b, da cui è stato derivato Cl 13, generato significativamente meno IFN-I e non ha indotto una infezione persistente ma piuttosto generato effettrici antivirale cellule T CD8; questa infezione è stata terminata entro 7 a 10 giorni. Cl 13 differisce da ARM per soli tre aminoacidi (mattoni delle proteine), di cui solo due sono importanti; uno nella glicoproteina per il legame e l'entrata in cellule dendritiche e l'altra nella polimerasi virale che migliora la replicazione virale.

Liquidazione precedenza e Meno Malfunzionamenti

La produzione di IFN-Is da parte delle cellule dendritiche plasmacitoidi è stata considerata una parte normale e benefico della reazione immunitaria ad una infezione virale. "Siamo abituati a pensare di proteine ​​IFN-I, come le proteine ​​antivirali, in modo che più IFN è meglio", ha detto Ng. Infatti, quando e Teijaro usato un anticorpo monoclonale di bloccare l'IFN-I-alfa-beta (-a ter) recettori, l'attività appena prima o dopo l'infezione con Cl 13, hanno osservato un forte calo nella produzione di IL-10 e PD -L1, perdita di eccesso di citochine espressione/chemochine (tempesta di citochine) e il mantenimento della normale architettura tessuto linfoide secondario.

Ma gli scienziati hanno scoperto nel lungo periodo un forte calo dei livelli di immuno-soppressione IL-10, così come PD-L1, due induttori di esaurimento delle cellule T, è stato associato con il ripristino della risposta immunitaria antivirale e la clearance del virus. E anche se il blocco del recettore IFN-Iab portato a più alti livelli di flusso sanguigno del virus nei primi giorni dopo l'infezione, ma ben presto ha portato una forte risposta infezioni-clearing.

"Anche quando abbiamo bloccato il recettore IFN-Iab dopo un'infezione persistente era stato stabilito e l'esaurimento delle cellule T aveva messo in, abbiamo ancora visto un gioco molto prima del virus", ha detto Ng.

Blocco recettore IFN-Iab anche impedito o invertita altri malfunzionamenti immunitario causata dal ceppo LCMV persistente, compresa una rottura della struttura del tessuto milza e diminuita entrata cellule T e manutenzione all'interno di strutture linfoidi nella milza che contengono cellule dendritiche. L'interazione delle cellule dendritiche con cellule T è necessario generare cellule effettrici antivirale CD8 e CD4 T. "Abbiamo visto un restauro di questa architettura linfoide, così come un aumento in un sottogruppo di cellule antivirali T, cellule natural killer e le cellule dendritiche, e il ripristino della funzione antivirale cellule CD4 T", ha detto Teijaro.

Applicazioni potenzialmente Broad

Oldstone e il suo team hanno ora intenzione di studiare IFN-I percorsi di segnalazione in modo più dettagliato. In particolare, essi sperano di determinare se la strategia di blocco del recettore IFN-Iab può lavorare contro le infezioni virali croniche negli esseri umani. Gli scienziati cercheranno anche piccole molecole farmacologiche con la stessa funzione.

"La maggior parte dei nostri risultati nel modello LCMV specchio ciò che è stato osservato nelle infezioni persistenti umani, vale a dire la sovraregolazione di IL-10 e PD-L1, e l'interruzione di architettura linfoide", ha detto Oldstone.

In teoria, la strategia-bloccante del recettore IFN-Iab potrebbe avere applicazioni cliniche generali. In termini di virus da solo, HIV cronica, infezioni da epatite C epatite B e collettivamente si trovano in centinaia di milioni di persone in tutto il mondo. Altri virus persistenti comuni includono il virus di Epstein-Barr, citomegalovirus e il virus del papilloma umano che provocano il cancro. I ricercatori hanno stimato che la persona media alla volta porta infezioni virali almeno diversi persistenti, spesso silenziosa.

Altri partecipanti allo studio, "l'infezione persistente LCMV è controllato dal blocco di tipo 1 segnalazione interferone," erano Kathleen CF Sheehan e Robert D. Schreiber di Washington School of Medicine di St. Louis; e Megan J. Welch, Andrew M. Lee, e Juan Carlos de la Torre di TSRI.

Lo studio è stato sostenuto dal National Institutes of Health concede AI009484, AI057160 e AI077719, così come un American Heart Association Fellowship (11POST7430106).

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