Scienziati trovare potenziali 'Off-switch' per virus HIV

Maggio 15, 2016 Admin Salute 0 1
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Mentre non vi è alcuna cura per persistente infezioni virali come l'HIV e l'herpes, un recente studio della Princeton University suggerisce che potrebbe essere possibile disattivare tali virus a tempo indeterminato con il click di un interruttore genetico.

Scienziati Princeton Leor Weinberger e Thomas Shenk sperano che il loro lavoro sarà illuminare i processi attraverso i quali il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) e altri virus di transizione in fasi dormienti nei loro ospiti. I ricercatori hanno scoperto un trigger genetico specifico che fa cadere l'HIV nella sua fase latente, dove il virus si iberna sostanza, relativamente innocuo, ma in attesa di un'occasione per riemergere e devastare.

Weinberger e Shenk studiato come una proteina HIV, chiamata Tat, svolge un ruolo importante nel promuovere e anche interrompere la cascata di reazioni chimiche che portano alla infezione conclamata. Sulla base del loro lavoro e studi precedenti da altri, hanno proposto che la proteina Tat e gli enzimi che modificano servire come una "resistenza", un componente di un circuito elettrico che riduce il flusso di corrente.




"Il paradigma resistenza è un modo utile per riflettere su come l'HIV entra ed esce la latenza, e potrebbe servire da modello di infezioni latenti da altri virus, come pure", ha detto Shenk, di Princeton James A. Elkins Jr. Professore nel Life Sciences presso il Dipartimento di Biologia Molecolare. "Capire come attivare la resistenza Tat di interrompere le reazioni che portano alla infezione virale potrebbe un giorno avere ripercussioni sia nel laboratorio e la clinica."

Weinberger e Shenk condividere le loro scoperte in un documento di ricerca che appare nel numero 26 dicembre della rivista on-line Public Library of Science Biology.

"Abbiamo aiutato a capire come l'HIV può disattivare, e così facendo credo che abbiamo scoperto una componente importante dello switch biologica", ha detto Weinberger, un Lewis-Thomas Fellow presso il Dipartimento di Biologia Molecolare della Princeton. "Se siamo in grado di capire come tali resistenze influenzano virus, potrebbe portare a una nuova classe di farmaci in grado di trattare alcune delle malattie più pericolose del mondo."

Sebbene Weinberger ha sottolineato l'importanza della scoperta è stata in primo luogo per la ricerca di base scientifica, egli ha detto che potenziali applicazioni HIV potrebbe essere un miglioramento rispetto cocktail di farmaci, che sono le miscele di agenti antivirali che sono stati il ​​trattamento migliore disponibile per la malattia di un decade.

"Cocktail di farmaci prolungare la vita del paziente, ma non alleviare completamente i sintomi del virus HIV, né lavorano per tutte le vittime", ha detto Weinberger. "Anche quando i cocktail ottenere più del virus infettivo nel corpo di una vittima, alcuni virus sfuggiranno, perché hanno nascosto andando dormienti. Alla fine, questi virus dormienti si svegliano e rendimenti infezione, quindi ha senso per cercare di mantenere il virus addormentato, se possibile. "

HIV indebolisce il sistema immunitario del corpo invadendo le cellule T CD4 +, che in sostanza servono come i generali metaforiche nel sistema di difesa del corpo contro la malattia. Quando una particella virus HIV invade una cellula T, il più delle volte si converte la cella in una fabbrica per fare altre particelle virali, uccidendo la cellula nel processo. Senza queste cellule T, il corpo perde la sua capacità di respingere altri batteri infettivi e virus, e alla fine muore per attacchi da questi altri invasori infettive "opportunistiche".

In rare occasioni, tuttavia, un virus infetterà la cellula T e diventare dormienti. Perché questa infezione virale individuo non avrebbe cominciato a replicare quando gli altri fanno rimane un mistero.

"E 'un po' come i noccioli unpopped di mais a sinistra in fondo al sacco quando si tira fuori dal forno a microonde", ha detto Weinberger. "Sono stati esposti allo stesso calore come gli altri, ma non pop. Volevamo sapere perché circa uno su un milione di particelle di HIV no 'pop' subito come tutto il resto ha fatto."

Weinberger e Shenk trovato la risposta in un filamento di DNA di HIV in cui esiste un circuito genetica - non un circuito elettrico, ma una serie di reazioni chimiche che viene eseguito in un ciclo. Innanzitutto, uno dei geni di HIV crea la proteina Tat, che fa parte del segnale chimico per il virus per iniziare replicare. Un giocatore importante per completare il segnale è un enzima all'interno della cellula T chiamata p300 che decora la proteina Tat, con una piccola coda chimico. L'enzima p300 converte la proteina Tat in un messaggio che attiva il virus e crea più proteine ​​Tat, ed eventualmente converte la cellula T in una fabbrica HIV attiva.

"Il più di questi [messaggi] percepito all'interno della cellula, i più proteine ​​Tat gene crea, risultante in un effetto valanga che è difficile da fermare", ha detto Weinberger di insorgenza di infezioni conclamata.

Esistono meccanismi per fermare il processo, tuttavia. Per esempio, un altro enzima all'interno della cellula colpita chiamato SirT1 è in grado di tirare la coda chimica off la proteina Tat, rendendolo silenzioso. L'interazione tra p300 e SirT1 comprende la resistenza e può efficacemente mantenere il virus nella sua fase dormiente.

"SirT1 riduce la potenza del segnale di replicare", ha detto Weinberger. "Potrebbe rivelarsi la parte fondamentale della resistenza nel circuito, come i nostri modelli matematici sono fortemente suggerendo".

Non tutti i giocatori molecolari sono noti ancora, né come i relativi ruoli determinano se il virus diventa latente, ma Weinberger ha detto la sua e Shenk dei risultati li portano a pensare che sono sulla strada giusta. Se le loro teorie si dimostrano corrette, potrebbero costituire la base per terapie che combattere l'HIV e altri virus che possiedono questi circuiti genetici nel proprio DNA.

"SirT1 e relativi processi potrebbero eventualmente disattivare l'attivazione virale nelle cellule T da sole, ma la cella è di solito morto prima che possa accadere", ha detto Weinberger. "Se siamo in grado di creare farmaci che hanno come target questi enzimi, forse possiamo ottenere SirT1 ed enzimi correlati ad affermarsi immediatamente, forzando l'HIV in letargo con alta frequenza e ridurre la minaccia per l'host."

Weinberger ha detto che i farmaci esistono già che l'obiettivo di altri enzimi cellulari, quindi non c'è ragione di sperare l'approccio funzionerà.

"C'è un precedente per questo tipo di trattamento", ha detto.

Anche se saranno necessarie ulteriori ricerche per sviluppare farmaci in base al modello "resistenza" degli scienziati di Princeton ', Weinberger ha detto che spera la scoperta stimola più la ricerca sulle potenziali terapie geniche mirate.

"Sarebbe meraviglioso per saperne di più su come questi circuiti genetici funzionano in modo da poter entrare in una nuova era di drug design", ha detto. "Piuttosto che dare una droga statico, potremmo terapie di design che un giorno sono a tempo proprio per disattivare i virus, proprio come una forza naturale del circuito genetico."

Questa ricerca è stata finanziata in parte dal National Institutes of Health.

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