Scoperta della fusione genica nel cancro ovarico potrebbe portare a diagnosi più precoci

Maggio 17, 2016 Admin Salute 0 3
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Circa il 15 per cento dei casi di una forma difficile da rilevare aggressiva di cancro ovarico contiene una fusione unica tra due vicini, normalmente geni separati, dicono i ricercatori della Scuola di Medicina dell'Università di Stanford. Sebbene fusioni geniche sono noti a verificarsi nella prostata e alcuni tumori del sangue, sono stati notoriamente difficili da identificare nei tumori solidi. Questa è la prima fusione gene ricorrente trovati per il cancro ovarico.

La scoperta è importante perché potrebbe dare ai medici un vantaggio in quanto scramble per sviluppare un test di screening meglio per il cancro ovarico sieroso, che rappresenta circa il 50 per cento di tutti i casi, ma circa il 80 per cento di tutte le morti di questo tipo di cancro. Se ulteriori ricerche dimostrano che il prodotto proteico del gene fusione circola nel sangue, può essere possibile un giorno per rilevare nelle prime fasi del cancro.

Inoltre, se la proteina di fusione - che sposa una porzione di una proteina gene-normativo legati al recettore estrogeno e un altro di funzione sconosciuta - iniziati o contribuisce alla progressione del cancro potrebbe essere un bersaglio per terapie future.




"Questo tipo di lesione genetica - un riarrangiamento cromosomico che coinvolge coppie di geni situati vicino l'un l'altro sullo stesso cromosoma - può sfuggire ad un controllo con uno dei metodi tradizionalmente utilizzati per rilevare riarrangiamenti cromosomici nel cancro", ha detto professore di biochimica Patrick Brown, MD , PhD. "Ma penso che questi riarrangiamenti locali che hanno già volato sotto il nostro radar potrebbe effettivamente rivelarsi tra le lesioni genetiche più frequenti nel cancro."

Brown, un Howard Hughes Medical Institute e membro del Cancer Institute di Stanford, è l'autore senior dello studio, che apparirà nel 20 settembre questione di PLoS Biology. Research Associates Julia Salzman, PhD; Robert Marinelli, PhD; e Peter Wang, MD, PhD, sono co-primi autori.

Fusioni geniche, dove una porzione di un gene viene scambiato con una porzione di un altro, sono stati precedentemente identificati in altri tumori. In particolare, una fusione tra due geni sui cromosomi 9 e 22 (noto anche come la traslocazione Philadelphia) si verifica in quasi tutte le persone con leucemia mieloide cronica e viene utilizzato per diagnosticare la malattia. E di recente, fusioni geniche che coinvolgono una famiglia di importanti geni regolatori sono stati trovati in una grande frazione di tumori della prostata.

Fusioni del gene sono interessanti perché molte proteine ​​sono modulari - per esempio, contiene "domini" discreti responsabile per il legame al DNA o di altre proteine. Proteine ​​ibride derivanti da tali mix-and-match fusioni possono avere funzioni uniche che contribuiscono allo sviluppo o la progressione di una cellula tumorale. Poiché queste proteine ​​sono unici per la cellula tumorale, i medici possono anche essere in grado di osservare anche per la loro presenza nel sangue normale, che potrebbe essere un metodo più efficace l'attuale approccio che utilizza altri marcatori, meno sensibili per il cancro ovarico che sono anche trovati nel sangue normale.

La diagnosi precoce del cancro ovarico sieroso è particolarmente importante. Ogni anno circa 14.000 donne negli Stati Uniti vengono uccisi dai tumori ovarici, molti dei quali sono di tipo sieroso. Tumori sieroso sono particolarmente letali, perché di solito metastasi prima di essere diagnosticata.

Uno studio precedente laboratorio di Brown indicato che è necessario essere in grado di rilevare tumori di questo tipo di cancro quando sono solo circa la dimensione di un peppercorn per intaccare significativa della mortalità. Questo è circa 200 volte più piccoli di quelli rilevabili dai metodi diagnostici attuali. Incoraggiante, però, l'analisi precedente ha anche indicato che ci vogliono circa quattro anni prima che questi piccoli tumori metastatizzano e diventare pericolosa per la vita.

Sulla loro studio precedente, Brown, Salzman, Marinelli e Wang hanno cercato di trovare tumore-specifica, ricorrente (cioè, la stessa fusione si verifica in molti casi di tumore) biomarcatori in 67 campioni tumorali prelevati dal Cancer Research Consortium Pacific ovarico , il Fred Hutchinson Cancer Research Center e la Columbia Cancer Agency britannica. Si sono concentrati sulla fusioni geniche perché possono essere altamente rilevabile se il prodotto proteico circola nel sangue. Ma per farlo, hanno dovuto contare sulla più recente tecnologia di sequenziamento di "leggere" i messaggi di RNA che portano istruzioni di proteine ​​fare dal DNA alle macchine della cellula.

"Abbiamo iniziato alla ricerca di biomarcatori nel carcinoma ovarico utilizzando una tecnica sviluppata di recente chiamato deep accoppiato-end sequenziamento", ha spiegato Salzman. "Questo ci ha permesso di catalogare tutto il RNA in un pool di 12 tumori e cerchiamo abbinamenti insoliti che non esistono in tessuto normale. Abbiamo identificato alcuni potenziali fusioni geniche, ma sembrava particolarmente interessante perché ha coinvolto una proteina chiamata ESRRA, o estrogeno-correlati recettore alfa. "

I ricercatori hanno preso atto perché ESRRA è stato collegato in alcuni casi ad una prognosi sfavorevole nel carcinoma mammario. In fusione appena identificato, una porzione della regione di legame al DNA di ESRRA è fuse alla fine di una proteina vicina di funzione sconosciuta chiamata C11orf20.

Pooling tumori permesso ai ricercatori di identificare quali potenziali eventi di fusione si sono verificati in più di un campione di tumore. Quando hanno analizzato i singoli tumori, hanno trovato la fusione ESRRA-C11orf20 in 10 dei 67 campioni dei pazienti - una prevalenza di circa il 15 per cento, e di gran lunga più grande di qualsiasi precedentemente identificati in questo tipo di tumore. Un esame più attento il DNA di due dei tumori ha mostrato che il gene di fusione è il risultato di un riarrangiamento cromosomico nelle cellule tumorali, piuttosto che si verificano durante la fase in cui il DNA è trascritto in RNA.

"E 'potenzialmente il caso che questa fusione è un evento precoce nel cancro", ha detto Salzman, uno statistico da una formazione che ha sviluppato un nuovo algoritmo per analizzare i potenziali eventi di fusione in background disordinato della cellula tumorale. "Se è così, è possibile che potrebbe essere utilizzato come biomarker per il cancro prima è diventato clinicamente evidente, o che possiamo imparare di più su ciò che provoca il cancro studiando quello che ci aspettiamo sarà un nuovo prodotto proteico."

Oltre a identificare e saperne di più sulla proteina di fusione putativa, i ricercatori hanno in programma di verificare se la presenza della fusione correla con l'esito clinico dei pazienti in cui si verificano. Sarà importante determinare se la proteina, che non è stato ancora identificato, è rilevabile in sangue circolante - una caratteristica che sarebbe di grande aiuto suo uso come schermo per donne asintomatiche.

Lo studio è stato finanziato dalla Fondazione Canary, il National Cancer Institute e Howard Hughes Medical Institute.

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