Scoperta di nuova forma di proteina distrofina potrebbe portare ad una terapia per alcuni pazienti Duchenne distrofia muscolare

Maggio 25, 2016 Admin Salute 0 7
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Gli scienziati hanno scoperto una nuova forma di distrofina, una proteina fondamentale per la normale funzione muscolare, e identificato il meccanismo genetico responsabile della sua produzione. Gli studi della nuova isoforma proteica, pubblicato online 10 agosto su Nature Medicine e condotto da un team presso l'Istituto di Ricerca presso l'Ospedale dei bambini a livello nazionale, suggeriscono che potrebbe offrire un approccio terapeutico per alcuni pazienti con distrofia muscolare di Duchenne, una condizione debilitante che neuromuscolare di solito lascia i pazienti non in grado di camminare da soli per 12 anni.

Distrofia muscolare di Duchenne, o DMD, è causata da mutazioni nel gene che codifica per la distrofina, che svolge un ruolo nella stabilizzazione della membrana delle fibre muscolari. Senza quantità sufficienti di proteina, le fibre muscolari sono particolarmente suscettibili al danno durante la contrazione. Nel corso del tempo, i degenerati muscolari e le fibre muscolari sono lentamente sostituiti da grassi e tessuto cicatriziale. Molti diversi tipi di mutazioni possono portare a DMD, alcuni dei quali bloccano distrofina completamente, altri che si traducono in una proteina che non funziona normalmente.

Nel 2009, un team guidato da Kevin Flanigan, MD, un ricercatore principale presso il Centro per la Terapia Genica presso Nationwide bambini, ha pubblicato due studi che descrivono i pazienti la cui mutazione genetica era situato in un esone 1, all'inizio del gene. Questa mutazione avrebbe dovuto naturale produzione di distrofina impossibile funzionare, con conseguente grave malattia. Tuttavia, i pazienti avevano sintomi solo minimi e parenti che svolgono le stesse mutazioni sono state identificate che camminavano bene nel loro 70s. Le biopsie muscolari rivelato che, nonostante le mutazioni genetiche, i pazienti sono stati la produzione di quantità significative di un leggero distrofina ancora funzionante più piccola. Negli studi del 2009, il gruppo del Dr. Flanigan ha dimostrato che la traduzione di questo distrofina non è cominciata in esone 1, come di consueto, ma invece ha iniziato più tardi nel gene nell'esone 6, anche se il meccanismo che controlla la traduzione alternativa rimasta sconosciuta.




Nel loro ultimo studio, il team del Dr. Flanigan ha trovato la spiegazione. Al fine di utilizzare le istruzioni proteina-costruzione che portano, esoni vengono prima trascritti in un progetto genetico finale chiamato RNA messaggero. In condizioni normali, l'RNA messaggero è segnato al suo inizio da un tappo molecolare speciale che è fondamentale per i ribosomi di reclutamento, le strutture cellulari responsabili per la traduzione del gene in una proteina. La maggior parte dei casi di DMD sono dovute a mutazioni che interrompono l'attività traslazionale dei ribosomi.

Nello spiegare i sintomi lievi visto in molti pazienti con mutazioni nei primi esoni del gene distrofina - compreso il gruppo di pazienti che prima descritti nel 2009 - i ricercatori hanno dimostrato che distrofina può essere prodotto da un meccanismo cellulare alternativa in cui tappatura del RNA messaggero non è richiesto. Questo meccanismo appena descritto fa uso di un sito interno voce ribosoma, o IRES, trovato all'interno esone 5 nel gene distrofina, consentendo l'inizio della traduzione proteine ​​all'interno esone 6 che può quindi procedere nel modo normale lungo il resto del gene.

"Questo elemento di controllo traslazionale alternato è codificato all'interno del gene della distrofina sé, in una regione del gene che l'evoluzione ha altamente conservata", ha detto il dottor Flanigan. "Questo suggerisce che la proteina distrofina che risulta dalla sua attivazione gioca un importante ruolo ma ancora sconosciuta in funzione delle cellule - forse quando muscolo è sotto stress cellulare, una delle condizioni in cui IRES elementi sono tipicamente attivati."

Sebbene studi clinici sono attualmente studiando farmaci per trattare le mutazioni genetiche più comuni trovati nel mezzo del gene distrofina, terapie attuali sono specificamente dirette verso il circa 6 percento dei pazienti con mutazioni che influenzano i primi quattro esoni. Anche se molti di questi pazienti hanno la malattia relativamente mite, molti altri hanno sintomi molto più gravi. Se gli scienziati potessero capire un modo per attivare IRES in quei pazienti, possono essere in grado di produrre abbastanza distrofina per diminuire degenerazione muscolare, Dr. Flanigan ha detto.

Per studiare questa possibilità, il suo team sta sviluppando approcci diversi per attivare i IRES, utilizzando un nuovo modello di topo DMD hanno sviluppato. Uno di questi approcci, chiamato exon skipping, si basa sulla rimozione di un esone all'inizio del gene per imitare i IRES-attivanti mutazioni trovate nei pazienti affetti minimamente.

"Piuttosto che intendendo questo come una terapia personalizzata, stiamo sviluppando questo come uno strumento che potrebbe essere utilizzato per tutti i pazienti portatori di una mutazione nei primi esoni di distrofina", ha detto Nicolas Wein, PhD, autore principale del nuovo studio e una scienziato postdottorato presso il Centro per la Terapia Genica presso Nationwide bambini. "Usando questo approccio, abbiamo già dimostrato che siamo in grado di ripristinare la capacità di corsa nel nostro nuovo modello murino di DMD. Speriamo di tradurre questo in studi clinici in pazienti DMD in futuro."

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