Screening approccio porta alla scoperta di un gene legato al tumore al seno

Aprile 26, 2016 Admin Salute 0 3
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Utilizzando un nuovo processo di screening in tre parti, gli scienziati del Dana-Farber Cancer Institute hanno identificato un gene che viene fatta impropriamente in circa un terzo di tutti i tumori al seno. La scoperta, ha raggiunto in collaborazione con i ricercatori del Brigham and Women 's Hospital (BWH) e del Broad Institute di Harvard e del MIT, è riportato nel 15 Giugno 2007 numero della rivista Cell.

A differenza di geni del cancro al seno, suscettibilità, come BRCA1 e BRCA2, il nuovo gene identificato, chiamato IKBKE, non viene ereditato in una forma mutata che aumenta il rischio di sviluppare il cancro al seno in età precoce. Piuttosto, la mutazione nasce durante la vita di una donna, provocando una sovrapproduzione della proteina IKBKE. Che, a sua volta, stimola la crescita e la proliferazione cellulare. La mutazione si trova in 30-40 per cento di tutti i tumori al seno, il che rende un obiettivo primario per futuri farmaci per la malattia.

Il metodo utilizzato per casa sul gene - una combinazione dei tre approcci sperimentali esistenti - offre una soluzione elegante per uno dei principali ostacoli della ricerca sul genoma-age: come setacciare la moltitudine di geni identificati dalla tecnologia di screening avanzate come potenziali cancro-causers per trovare quelli con il ruolo più profondo nella malattia. Come tale, il nuovo approccio può essere utilizzato per scoprire i geni associati con molti tipi di tumori, gli autori dello studio affermano.




"Il materiale genetico all'interno di molte cellule tumorali umane è in tale scompiglio che ci possono essere numerose mutazioni genetiche," dice il co-autore senior dello studio, William Hahn, MD, PhD, del Dana-Farber, BWH, e il Broad Institute. "Le attuali tecnologie - in particolare sensori microarray ', che leggono l'attività e le variazioni in migliaia di geni alla volta - ci permettono di individuare decine o addirittura centinaia di anomalie genetiche nelle cellule tumorali La sfida è quella di vagliare questo gruppo da trovare. i geni coinvolti più centrale nell'iniziazione cancro e manutenzione.

"In questo studio, abbiamo usato diversi approcci complementari per identificare un importante gene del cancro al seno", continua. "Ogni metodo aiuta 'filtro' l'informazione da quella precedente, che ci permette di zero sul candidato più forte."

Hahn ei suoi colleghi focalizzati su una classe di proteine ​​note come chinasi, che servono "cannoni di partenza" molecolari per le reazioni chimiche all'interno delle cellule. La sovrapproduzione di alcune chinasi è stato collegato a una varietà di tumori. Per determinare quale, se del caso, chinasi giocano un ruolo nel cancro al seno, i ricercatori hanno condotto una serie di esperimenti per affinare i risultati.

Hanno iniziato con una proteina cellulare chiamata Ras, un corriere di segnali dalla superficie cellulare verso l'interno. Anomalie in Ras e le sue proteine ​​partner - tra cui chinasi - si verificano nella maggior parte dei tumori "epiteliali", che, come il cancro al seno, sorgono nel rivestimento dei tessuti corporei. Ras trasmette segnali ad una varietà di proteine ​​"a valle" - tra loro, proteine ​​chiamate MEK o PI3K. Quando entrambi questi diventano attive allo stesso tempo, le cellule diventano cancerose, gli investigatori hanno trovato.

Il team ha poi creato una serie di 354 chinasi umane e iniettata ogni nelle cellule epiteliali normali per vedere se imitato capacità di PI3K di trasformarle in cellule tumorali. Hanno trovato cinque che ha fatto.

Per restringere il campo, gli investigatori hanno condotto un secondo gruppo di procedure di screening. Utilizzando una varietà di approcci genoma scala, hanno cercato di determinare se i geni per una delle cinque chinasi erano insolitamente abbondanti nelle cellule tumorali. Hanno trovato copie di IKBKE, ma non di altri geni - e corrispondentemente alti livelli della proteina IKBKE. Questo ha sottolineato il ruolo di IKBKE come oncogene cancro al seno.

Nella terza parte dello studio, i ricercatori hanno esplorato se le cellule del cancro al seno dipendono IKBKE per la sopravvivenza. In uno studio precedente, avevano usato una tecnica chiamata RNA interference - la cui scoperta è stata riconosciuta con il Premio Nobel per la Medicina e Fisiologia dello scorso anno - che utilizza frammenti di materiale genetico per stile sistematicamente alcuni geni. Con una versione high-throughput di questa tecnica, hanno scoperto che quando IKBKE stata spenta, le cellule tumorali tendono a smettere di proliferare e morirono.

"Questo approccio triplice proiezione ci ha permesso di studiare quello che è successo alle cellule quando IKBKE è stato acceso e quando è stato spento, e di dare un'occhiata globale alle alterazioni genetiche all'interno linee di cellule di cancro al seno e tumori", spiega Hahn. "Integrare queste tecniche hanno permesso di identificare un nuovo oncogene cancro al seno e dimostrare che essa svolge un ruolo cruciale nella formazione e sopravvivenza dei tumori."

La scoperta che mutato IKBKE aiuta a mantenere una percentuale considerevole di tumori al seno può stimolare lo sviluppo di nuovi trattamenti per la malattia, osservazioni Hahn. Farmaci in grado di mirare l'oncogene e spegnerlo potrebbero offrire una terapia efficace per le donne le cui cellule tumorali porto la mutazione.

L'approccio a tre fasi per trovare geni del cancro al seno può essere utilizzato in altre forme di cancro, come pure, Hahn continua. "Il nostro studio fornisce un quadro di riferimento per i metodi genomici integrati di scoperta oncogene."

Gli autori principali dello studio sono Jesse Boehm, PhD, del Dana-Farber e il Broad Institute, Jean Zhao, PhD, del Dana-Farber e BWH, e Jun Yao, PhD, del Dana-Farber. Altri autori anziani sono Thomas Roberts, PhD, del Dana-Farber, Kornelia Polyak, PhD, del Dana-Farber e Brigham and Women Hospital, e Eric Lander, PhD, del Broad Institute. Co-autori sono Laura Mulvey, Tomoko Hirozane-Kishikawa, David Hill, PhD, e Marc Vidal, PhD, del Dana-Farber; Stanislawa Weremowicz, MD, e Andrea Richardson, MD, PhD, del BWH; Sarah Sjostrom, Carly Stewart, Reno Shen, PhD, Lauren Ambrogio, e Greg Hinkle, PhD, del Dana-Farber e il Broad Institute; So Young Kim, PhD, Ron Firestein, MD, PhD, Ian Dunn, Levi Garraway, MD, PhD, Heidi Greulich, PhD, e Matthew Meyerson, MD, PhD, del Dana-Farber, BWH, e il Broad Institute; e Jennifer Grenier, PhD, e David Root, PhD, del Broad Institute.

Il sostegno finanziario per lo studio è stato fornito dal National Institutes of Health, il Family Fund Tisch, una Breast Cancer Center of Excellence Award, un premio Claudia Barr, un premio Dana-Farber Cancer Program Cancer Institute donne, e un cancro al seno Dipartimento della Difesa premio del programma.

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