Segnalazione Proteine ​​costruisce Bigger, Better ossa nei topi

Giugno 4, 2016 Admin Salute 0 2
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ANN ARBOR, Mich -. Saltando edifici alti in un solo balzo può essere fuori discussione, ma la "supermice" geneticamente in laboratorio di Ormond MacDougald presso l'Università del Michigan Medical School sono decisamente più forti rispetto alla media. Con la massa ossea fino a quattro volte superiore rispetto ai topi normali, questi animali ricerca potrebbero tenere il segreto per nuovi farmaci per prevenire o curare l'osteoporosi e altre malattie umane.

Il segreto sembra essere una proteina di segnalazione chiamata secreta Wnt10b. Conosciuto per inibire lo sviluppo di tessuto adiposo in topi, Wnt10b stimola anche la crescita delle cellule ossee, secondo un nuovo studio che sarà pubblicato 21 febbraio in online Early Edition degli Atti della National Academy of Sciences.

"Alti livelli di espressione Wnt10b nel midollo osseo direttamente aumentato la massa e la densità ossea nei nostri topi sperimentali", dice Ormond A. MacDougald, Ph.D., professore associato di fisiologia molecolare e integrativa nel UM Medical School. "Questa è la prima identificazione di una proteina di segnalazione specifica famiglia Wnt che regola formazione ossea."




Wnt10b è uno di una famiglia di proteine ​​correlate 19. Wnts (pronunciato "wints") regolano i complessi cambiamenti che avvengono come un embrione si sviluppa. Un passo in questo processo determina il destino delle cellule primitive chiamate cellule staminali mesenchimali.

"In midollo osseo, cellule staminali mesenchimali hanno il potenziale per diventare cellule adipose sia chiamate adipociti o cellule ossee chiamate osteoblasti," dice MacDougald. "Negli animali adulti, compresi gli esseri umani, c'è un rapporto reciproco tra osso e grasso osseo. La nostra ricerca indica che blocca il segnale di Wnt10b la via delle cellule di grasso e stimola la via degli osteoblasti, che significa meno grasso e più ossa."

Per studiare l'effetto di espressione genica Wnt10b sullo sviluppo dei tessuti, il team di ricerca MacDougald creato una sequenza artificiale di DNA chiamato transgene collega Wnt10b al promotore FABP4, che si esprime nel tessuto adiposo e nel midollo osseo. UM scienziati hanno iniettato il DNA transgene in uova fecondate di topo, e poi allevato topi che ha ereditato il nuovo gene per creare animali transgenici utilizzati nella loro ricerca.

Kurt D. Hankenson, DVM, Ph.D., un assistente professore di messaggistica unificata di chirurgia ortopedica e di animali da laboratorio di medicina, e Christina N. Bennett, uno studente laureato UM e primo autore della carta PNAS, utilizzare una tecnologia chiamata micro-tomografia computerizzata la scansione femore (gamba) ossa di topi che ha ereditato la combinazione gene FABP4-Wnt10b e confrontarle con scansioni da topi normali.

Bennett e Hankenson scoperto che femori dalla topi transgenici hanno avuto quasi quattro volte tanto di osso, ed erano meccanicamente più forte di femori di topi di controllo. (Nota per i redattori: Un'immagine che mostra il confronto scansione femore è disponibile.)

"E 'stato un momento molto emozionante la prima volta che abbiamo visto le scansioni che mostrano un aumento della massa ossea in topi transgenici", dice Bennett. "Visivamente, non vediamo alcun effetto collaterale anomale nel midollo dei topi transgenici. Il suo sviluppo e la morfologia sembrano essere del tutto normale."

La perdita di osso si sviluppa spesso con l'invecchiamento, ma Wnt10b topi transgenici mantenuto loro alti livelli di massa ossea fino alla veneranda età di 23 mesi, quando lo studio è stato concluso.

Mancanza di estrogeni in donne è un'altra causa comune di perdita di massa ossea. Quando gli scienziati UM rimossi ovaie di topi normali nello studio, hanno sviluppato ridotta densità minerale ossea e volume osseo. Ma le femmine Wnt10b mostrato alcuna perdita ossea dopo che le loro ovaie sono stati rimossi. "Perché i topi transgenici hanno osso trabecolare più, o di osso all'interno della cavità midollare, per cominciare, sono doppiamente protetti dalla solita perdita di densità ossea a causa della carenza di estrogeni," MacDougald aggiunge.

Per confermare che Wnt10b era la chiave per un aumento della formazione ossea, Bennett e Hankenson scansione ossa da un ceppo di topi di laboratorio che non hanno un gene per Wnt10b. Mancando la capacità di produrre la proteina Wnt10b in cellule del midollo osseo, questi topi avevano volume osseo e la densità minerale ossea del 30 per cento inferiore rispetto ai topi normali.

Usando l'analisi PCR di cellule Wnt10b esprimono nel midollo osseo, MacDougald trovato alti livelli di collagene e di fosfatasi alcalina, e l'espressione di fattori di trascrizione che si accendono i geni coinvolti nella formazione ossea.

Bennett ha scoperto un altro importante indizio quando ha scoperto che l'espressione di Wnt10b arresta l'attività di un gene chiamato PPAR-gamma, che è necessario per lo sviluppo di adipociti o cellule adipose. "Si suggerisce che il ruolo di Wnt10b potrebbe essere quella di bloccare PPAR-gamma, spostando lo sviluppo del percorso adipociti al percorso osteoblasti," dice.

Nella ricerca futura, MacDougald spera di svelare il meccanismo molecolare per effetto osso-costruzione di Wnt10b. "Non è solo un importante questione scientifica, è importante per la comprensione e il potenziale trattamento di osteoporosi e altre malattie umane", dice. "In questo momento, vi è la necessità di farmaci sul mercato per stimolare la formazione di nuovo osso. Essere in grado di attivare la segnalazione Wnt nel midollo osseo e osteoblasti potrebbe aiutare a prevenire la perdita di tessuto osseo associato con l'invecchiamento o la menopausa."

La ricerca è stata finanziata dal National Institutes of Health, il Diabetes Research UM e Training Center, il Core Center UM per patologie muscoloscheletriche, e Nathan Shock Mutant e transgeniche Roditore Core. Borse a Christina Bennett erano dal Tissue Engineering and Regeneration Formazione Grant e l'American Physiological Society Porter Fellowship. Kenneth Longo è stato sostenuto da una borsa di studio post-dottorato a base mentore-dalla American Diabetes Association.

I topi sperimentali utilizzati nello studio sono stati prodotti in stabilimento transgenici modello animale core della UM. L'Università del Michigan ha presentato istanza di protezione del brevetto sul topo transgenico Wnt10b.

Ulteriori collaboratori dello studio includono Kenneth A. Longo, Ph.D., un ex ricercatore nel laboratorio di MacDougald che ora è un borsista post-dottorato presso la Scuola UM of Dentistry; Wendy S. Wright, ricercatore associato; Larry J. Suva, Ph.D., Center for Orthopaedic Research, University of Arkansas per le scienze mediche; e Timothy F. Lane, Ph.D., Jonsson Comprehensive Cancer Center, University of California, Los Angeles, che ha sviluppato il topo knock-out Wnt10b.

MacDougald e il suo team di ricerca hanno pubblicato un articolo nel numero del Journal of Biological Chemistry, agosto 2004 che ha dimostrato che Wnt10b sovraespressione in adipociti prodotti topi con il 50 per cento meno grasso corporeo e meno cellule di grasso.

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Riferimento: regolamento di osteoblastogenesis e massa ossea da Wnt10b, PNAS presto online Edition, www.pnas.org_cgi_doi_10.1073_pnas.0408742102. Per apparire in stampa 1 marzo, 2005, vol. 102, n. 9

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