Segreto dell'attivazione sbloccato morte di proteine; Può portare alla droga che le cellule tumorali Forza di autodistruggersi

Giugno 11, 2016 Admin Salute 0 1
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Gli scienziati del Dana-Farber Cancer Institute hanno identificato un livello di attivazione precedentemente non rilevato su un naturale "proteina della morte", che aiuta il corpo ad eliminare le cellule indesiderate o malati. Dicono che sia possibile sfruttare il grilletto ritrovata come bersaglio per i farmaci di design che la cura del cancro, costringendo le cellule maligne a suicidarsi.

Loren Walensky, MD, PhD, oncologo pediatrico e biologo chimico al Dana-Farber e bambini Hospital di Boston, e colleghi rapporto nel 23 ottobre della rivista Nature che azionati direttamente questo trigger su "carnefice" proteina BAX, laboratorio di uccidere cellule di mettere in moto il loro meccanismo di autodistruzione.

I ricercatori formate un peptide (una subunità proteina) corrisponde esattamente la forma del sito grilletto ritrovata sulla proteina killer, che giace dormiente nell'interno della cellula fino attivata da stress cellulare. Quando il peptide attraccato nel sito di legame, BAX è stato stimolato in modalità assassino. Le proteine ​​attivate BAX accorrevano alle centrali elettriche della cellula, i mitocondri, dove spuntavano i fori nelle membrane dei mitocondri, uccidendo le cellule. Questo processo è chiamato apoptosi, o morte cellulare programmata.




"Abbiamo identificato un interruttore che accende BAX su, e crediamo che questa scoperta può essere utilizzata per sviluppare farmaci che si accendono o spengono la morte cellulare in malattie umane di mira BAX,", ha detto Walensky, che è anche un assistente professore di pediatria presso la Harvard Medical School.

BAX è uno dei circa due dozzine di proteine ​​note collettivamente come la famiglia BCL-2. Le proteine ​​interagiscono in varie combinazioni che portano sia alla sopravvivenza di una cellula o la sua programmata autodistruzione. Le cellule tumorali hanno uno squilibrio di BCL-2 segnali di famiglia che li spinge a sopravvivere invece di morire a comando.

Il compianto Stanley Korsmeyer, MD, un pioniere della ricerca apoptosi e Dana-Farber mentore di Walensky, avevano suggerito che le proteine ​​mortali come BAX possono essere attivati ​​direttamente dai "domini di morte," chiamato BH3, contenuta all'interno di un sottoinsieme di proteine ​​BCL-2 famiglia. Egli ha ipotizzato che questa interazione attivazione è stato un evento fuggevole "mordi-e-run", il che rende particolarmente difficile per gli scienziati di studiare il fenomeno.

Come sospettato, le interazioni-BAX attivazione proposte non possono essere catturati con metodi tradizionali. "Quando si è tentato di misurare vincolante delle subunità BH3 a BAX, non si poteva rilevare l'interazione", ha spiegato Walensky. Ha riconosciuto, tuttavia, che i peptidi BH3 utilizzati in laboratorio non mantenere la forma a spirale dei domini naturali BH3 che partecipano BCL-2 interazioni proteina famiglia. Walensky ei suoi colleghi pionieri della progettazione di "pinzati" peptidi BH3, che contengono una reticolazione chimica che blocca i peptidi nella loro forma naturale a spirale. Con la forma biologicamente attiva restaurato, i peptidi BH3 pinzati legate direttamente ai BAX e innescato la sua attività assassino.

Definire come i peptidi attivanti ormeggiate su BAX rimasto un formidabile catch-22. Per risolvere la struttura di una complessa interazione, doveva essere sufficientemente stabile per l'analisi. In questo caso, l'evento di legame BH3 si innesca BAX a cambiare la sua forma e di auto-associate a svolgere la sua funzione killer rendendo l'interazione attivazione instabile per definizione.

Che cosa succede se, Walensky proposto, è possibile impostare l'interazione di BH3 e BAX in condizioni di laboratorio che hanno causato ad essere più stabile o procedere al rallentatore? Il piano era quello di regolare la potenza del peptide pinzati BH3 modo che, secondo Walensky, "era abbastanza buono per legare BAX, ma attivarlo solo un po 'più lentamente in modo che si potesse davvero studiare l'interazione." I ricercatori sarebbero quindi cercare qualsiasi cambiamento rilevabile nella struttura tridimensionale della proteina BAX per aiutare loro punti al sito di aggancio.

I ricercatori hanno utilizzato la risonanza magnetica (NMR) nucleare per monitorare la disposizione degli atomi nella proteina. I primi autori della carta Nature Evripidis Gavathiotis, PhD, del laboratorio di Walensky e Motoshi Suzuki, PhD, di Nico Tjandra, PhD, s 'laboratorio presso il National Institutes of Health, sono riusciti a generare puro proteina BAX che potrebbe essere messo in soluzione con la Stapled BH3 peptide - quest'ultima in concentrazioni crescenti fino a quando non ha avviato una interazione BH3-BAX. Gavathiotis e Suzuki hanno utilizzato la tecnica NMR di individuare un gruppo di aminoacidi BAX, i mattoni delle proteine, che sono stati colpiti con l'aggiunta del peptide BH3 pinzati.

"Il sottoinsieme discreto di aminoacidi che si spostò in seguito all'esposizione al peptide BH3 spillati mappato in una posizione del tutto imprevista su BAX,", ha detto Walensky. Il sito di legame a lungo inafferrabile a BAX che avvia la sua attività assassino è stato rivelato. "Perché BAX si trova al crocevia tra la decisione della cellula di vivere o morire, i farmaci che attivano direttamente BAX potrebbe uccidere le cellule malate, come nel cancro e le droghe BAX-bloccanti potrebbero prevenire la morte delle cellule indesiderate, come ad esempio in attacco di cuore, ictus, e neurodegenerazione ", ha detto Walensky.

Ulteriori autori includono Marguerite Davis, Kenneth Pitter, Gregory Uccello, PhD, e Samuel Katz, MD, PhD, del Dana-Farber, e Ho-Chou Tu, Hyungjin Kim, e Emily H.-Y. Cheng, MD, PhD, della Washington University School of Medicine, St. Louis.

La ricerca è stata sostenuta, in parte, da una sovvenzione da parte del National Institutes of Health.

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