"Serial killer" cellule T geneticamente modificate cancellano tumori in pazienti affetti da leucemia

Maggio 6, 2016 Admin Salute 0 2
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I risultati, pubblicati contemporaneamente sul New England Journal of Medicine and Science Translational Medicine, il 10 agosto, sono la prima dimostrazione del l'uso della terapia trasferimento del gene per creare "serial killer" cellule T volti a tumori cancerosi.

"Entro tre settimane, il tumore era stato spazzato via, in un modo che era molto più violenta di quanto ci aspettassimo", ha detto l'autore senior Carl giugno MD, direttore di Ricerca Traslazionale e di un professore di Patologia e Medicina di Laboratorio del Cancer Abramson Center, che ha guidato il lavoro. "Ha funzionato molto meglio di quanto abbiamo pensato che sarebbe stato."




I risultati dello studio pilota di tre pazienti sono in netto contrasto con le terapie esistenti per CLL. I pazienti coinvolti nel nuovo studio avevano poche altre opzioni di trattamento. L'unico potenziale terapia curativa avrebbe comportato un trapianto di midollo osseo, una procedura che richiede un ricovero lungo e porta almeno un rischio di mortalità del 20 per cento - e anche allora offre solo circa un 50 percento di una cura, al meglio.

"La maggior parte di ciò che faccio è il trattamento di pazienti senza altre opzioni, con una terapia molto, molto rischioso con l'intento di curare loro", dice il co-investigatore principale David Porter, MD, professore di medicina e direttore del Sangue e Marrow Transplantation. "Questo approccio ha il potenziale per fare la stessa cosa, ma in modo più sicuro."

Secret Ingredients

Giugno pensa che ci sono stati diversi "ingredienti segreti" che hanno fatto la differenza tra i risultati poco brillanti che sono stati osservati in precedenti studi clinici con cellule T modificate e le risposte notevoli visto nel processo in corso. I dettagli della nuova immunoterapia del cancro sono dettagliati in Science Translational Medicine.

Dopo aver rimosso le cellule dei pazienti, la squadra li riprogrammato per attaccare le cellule tumorali modificando geneticamente utilizzando un vettore lentivirus. Il vettore codifica una proteina anticorpi simile, chiamato recettore per l'antigene chimerico (CAR), che viene espresso sulla superficie delle cellule T e progettato per legarsi ad una proteina chiamata CD19.

Una volta che le cellule T iniziano a esprimere la CAR, si concentrano tutte le loro attività di uccisione sulle cellule che esprimono CD19, che comprende le cellule tumorali e le cellule CLL B normali. Tutte le altre cellule del paziente che non esprimono CD19 vengono ignorati dalle cellule T modificate, che limita gli effetti collaterali normalmente sperimentati durante terapie standard.

La squadra ingegnerizzato una molecola di segnalazione nella parte della vettura che risiede all'interno della cellula. Quando si lega al CD19, avviando la morte delle cellule tumorali, ma racconta anche la cellula a produrre citochine che attivano altre cellule T a moltiplicarsi - la costruzione di un esercito sempre più grande fino a quando tutte le cellule bersaglio nel tumore sono distrutti.

Serial Killers

"Abbiamo visto almeno 1000 volte aumento del numero di cellule T modificate in ciascuno dei pazienti. I farmaci non fanno che", dice giugno. . "Oltre a una vasta capacità di auto-replicazione, le cellule T infuse sono serial killer In media, ogni cellula T infuso ha portato all'uccisione di migliaia di cellule tumorali - e in generale, ha distrutto almeno due chili di tumore in ogni paziente. "

L'importanza della cella autoreplicazione T è illustrato nel New England Journal of Medicine carta, che descrive la risposta di un paziente, un uomo di 64 anni. Prima del suo trattamento con cellule T, il suo sangue e midollo erano piene di cellule tumorali. Per le prime due settimane dopo il trattamento, nulla sembrava cambiare. Poi il giorno 14, il paziente cominciò ad avere brividi, nausea, febbre e l'aumento, tra gli altri sintomi. Test durante quel periodo mostravano un enorme aumento del numero di cellule T nel sangue che hanno portato ad una sindrome da lisi tumorale, che si verifica quando un gran numero di cellule tumorali muoiono tutti in una volta.

Di giorno 28, il paziente aveva recuperato dalla sindrome da lisi tumorale - e il suo sangue e midollo osseo non ha mostrato alcuna evidenza di leucemia.

"Questo l'abbattimento in massa di tumore è una prova diretta del principio di concetto", dice Porter.

La squadra Penn sperimentato l'uso del vettore HIV-derivato in uno studio clinico nel 2003 in cui sono trattati pazienti HIV con una versione antisenso del virus. Questo studio ha dimostrato la sicurezza del vettore lentivirale utilizzato nel presente lavoro.

I metodi di coltura cellulare utilizzati in questo studio risvegliano le cellule T che sono state soppresse dalla leucemia e stimolare la generazione di cosiddetti "memoria" delle cellule T, che le speranze del team proteggere il sistema dai recidiva. Anche se la redditività a lungo termine del trattamento non è nota, i medici hanno trovato la prova che mesi dopo l'infusione, le nuove cellule si erano moltiplicate e sono stati in grado di continuare la loro missione cerca-e-distruggi contro le cellule cancerose nel corso corpi dei pazienti.

Andando avanti, il team ha in programma di testare la stessa CD19 CAR costruire nei pazienti con altri tipi di tumori CD19-positive, tra cui il linfoma non-Hodgkin e la leucemia linfatica acuta. Essi hanno inoltre in programma di studiare il metodo in pazienti affetti da leucemia pediatrici che hanno fallito la terapia standard. Inoltre, la squadra ha progettato un vettore CAR che si lega a mesotelina, una proteina espressa sulla superficie delle cellule tumorali mesotelioma, nonché sulle cellule tumorali ovariche e pancreatiche.

Oltre a giugno e Porter, co-autori sulla carta NEJM sono Bruce Levine, Michael Kalos, e Adam Bagg, il tutto da Penn Medicine. Michael Kalos e Bruce Levine sono co-primi autori sulla carta Science Translational Medicine. Altri co-autori includono giugno Porter, Sharyn Katz e Adam Bagg da Penn e Stephan Grupp Ospedale dei Bambini di Philadelphia.

Il lavoro è stato sostenuto dalla Alliance for Cancer Gene Therapy, una fondazione iniziata da laureati Penn, Barbara e Edward Netter, a promuovere la ricerca sulla terapia genica per curare il cancro, e la Leukemia & Lymphoma Society.

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