Sindrome di Rett Research Link To mitocondriale Gene

Maggio 5, 2016 Admin Salute 0 5
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Una nuova ricerca dal laboratorio di Adrian Uccello, un genetista molecolare presso l'Università di Edimburgo, in Scozia, rivela che livelli anormalmente elevati di una proteina chiamata Uqcrc1 nel cervello di modelli murini della sindrome di Rett causa mitocondri - centrali elettriche delle cellule '- a lavoro straordinario.

"Questa è la prima volta che un gene mitocondriale è stato collegato alla sindrome di Rett," dice il Dott Bird. Co-autore Skirmantas Kriaucionis, ora alla Rockefeller University di New York City, spera che la scoperta porterà a trattamenti per il disturbo. "La conoscenza di difetti fisiologici specifici sarà, in futuro, fornire obiettivi per l'intervento terapeutico", aggiunge. Questa ricerca, che è stato finanziato in parte dalla Rett Syndrome Research Foundation, appare nel numero di luglio della rivista Biologia Molecolare e Cellulare.

Sindrome di Rett (RTT), una malattia neurologica devastante, colpisce 1 su 10.000 bambini, quasi tutti loro ragazze. In realtà, RTT è la causa genetica principale di grave compromissione nelle ragazze. I sintomi includono problemi neuromuscolari, disregolazione autonomica, convulsioni ed episodi convulsivi-like, i movimenti stereotipati delle mani e l'incapacità di parlare. Molti bambini sono in sedia a rotelle, la scoliosi è comune, e anche se la maggior parte vive fino all'età adulta, che richiede cura totale per ogni aspetto della vita.




RTT, che è un disturbo autistico spettro, è causata da mutazioni in un gene chiamato MECP2. Precedenti ricerche hanno dimostrato che la proteina fatta da MECP2 è un controller master di altri geni, trasformandoli e fuori, e gli scienziati sono alla ricerca di questi geni. Diversi sono stati identificati, il più noto è il fattore neurotrofico derivato dal cervello, o BDNF, che promuove normalmente la crescita neuronale. Per trovare altri geni che MeCP2 controlli, Uccello, Kriaucionis, e altri colleghi si rivolse a topi maschi in cui MECP2 è stato "eliminato", nel senso che manca completamente la proteina. Questi animali sono nati sani, ma cominciano a camminare e respirare anormalmente circa 6 settimane di età, e iniziare a morire fuori a circa 10 settimane (la vita media di un topo è di 2 anni). La squadra confrontato i topi mutanti per topi normali alla ricerca di geni che erano fuori quando dovrebbero essere, o vice-versa.

In primo luogo, Kriaucionis purificato l'RNA messaggero fatta da circa 10.000 geni diversi dal cervello di topi mutanti che erano quasi 10 settimane di vita. Rispetto agli animali normali della stessa età, la squadra trovato più RNA prodotto da sette geni e meno RNA rilasciato da tre. Poi Kriaucionis esaminato l'RNA messaggero prodotto da quei 10 geni nel cervello dei topi che avevano appena iniziato a venire giù con i sintomi, a circa 7 a 8 settimane di età. Tre dei geni fatto troppo del loro prodotto proteico nel cervello mutanti rispetto ai cervelli normali.

Il team motivato che questi tre geni hanno giocato un ruolo maggiore nel disordine perché sono andati male prima. Hanno deciso di concentrarsi su Uqcrc1 perché molto è stato già sa su di esso, compreso il suo ruolo nei mitocondri generano energia.

I mitocondri fanno energia in quattro fasi, ei ricercatori possono testare per determinare disfunzioni che passo. Il team purificato mitocondri dal cervello di topi privi di MeCP2 e topi normali. Hanno alimentato precursori di energia ai mitocondri e misurato quanta energia le fabbriche messo fuori.

Proteine ​​Uqcrc1 lavora al terzo passo della catena, chiamato complesso III. Se i ricercatori forniti precursori che vengono utilizzati dai mitocondri prima della terza fase, i mitocondri dagli animali mutanti fatto molta più energia rispetto ai mitocondri normali. Se essi forniti precursori utilizzati dopo complesso III, i mitocondri mutanti fatto la stessa quantità di energia organelli normali.

Questo suggerisce che sovrabbondanza di Uqcrc1 in complesso III provocato mitocondri sfornare più energia che gli animali mutanti necessari. "Più suona meglio, ma non è necessariamente così", dice Bird. "I mitocondri sono squisitamente macchine regolamentati, in modo che qualsiasi deviazione dalla normalità è probabile che sia cattivo."

Per scoprire se Uqcrc1 era da biasimare per i difetti mitocondriali, la squadra overproduced la proteina in cellule neuronali in coltura. Sono isolati mitocondri e ripetuti i test di produzione di energia. Il mitocondri dalle cellule in coltura si comportavano come i mitocondri cerebrali mutanti. "Quello che abbiamo voluto sapere è se la sovraespressione di questo gene è l'unico responsabile per i mitocondri iperattiva. E i dati ha detto che è probabile che sia", dice Bird. Egli aggiunge che ulteriori esperimenti sono necessari per collegare le anomalie mitocondriali ai sintomi presenti nei topi mutanti. I ricercatori avvertono anche che difetti simili devono essere cercata negli esseri umani.

"I nostri risultati forniscono un meccanismo per come una mutazione in MECP2 può provocare funzione mitocondriale anormale", dice Kriaucionis.

"Sono molto entusiasta di questo lavoro", dice Bruce Cohen, un neurologo pediatrico specializzato in malattie mitocondriali presso la Cleveland Clinic di Cleveland, Ohio. Dr. Cohen, che non ha preso parte ai lavori, dice che convalida i sospetti di alcuni ricercatori che hanno sostenuto che i mitocondri malfunzionanti svolgono un ruolo nella malattia.

"Da oltre 15 anni ci sono stati rapporti clinici di anormalità mitocondriali nei pazienti con sindrome di Rett. La ricerca del Dott Uccello fornisce il primo collegamento genetico tra MECP2 e mitocondri", afferma Monica Coenraads, direttore di ricerca per RSRF.

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