Sintetico peptide cavatappi uccide i batteri gram-negativi resistenti agli antibiotici

Marzo 26, 2016 Admin Salute 0 4
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Il peptide sintetico è stato efficace in esperimenti di laboratorio contro batteri Gram-negativi resistenti agli antibiotici, che causano una varietà di trattamento difficile da infezioni potenzialmente letali come la polmonite e sepsi.

Il team guidato da scienziati presso l'Università del Texas MD Anderson Cancer Center ha riferito i suoi risultati online in anticipo di stampa la settimana in Atti della National Academy of Sciences.




"Il gasdotto antibiotico contro Gram-negativi problema patogeni multiresistenti è un importante bisogni insoddisfatti in medicina contemporanea, in quanto tale, il nostro nuovo agente antimicrobico promette immediato", ha detto il co-autore senior Wadih Arap, MD, professore del Dipartimento di MD Anderson Genitourinary Oncologia Medica e il David H. Koch Center.

Arap, Renata Pasqualini, Ph.D., un co-autore anziano, professore genitourinario oncologia medica e il centro Koch, e colleghi hanno già costruito combinazioni peptide che sono in fase di sviluppo contro il cancro e le cellule di grasso bianco.

"Il prototipo presentato qui come un candidato antibiotico ha un meccanismo unico di applicazioni di azione e traslazionale facilmente identificati", ha detto Pasqualini.

Batteri Gram-negativi che sono altamente resistenti ai trattamenti esistenti includono E.coli, Acinetobacter baumanii, Pseudomonas aeruginosa, e kebsiella polmonite. Queste infezioni sono spesso presenti in ambito sanitario e più minacciosa per le persone con sistema immunitario indebolito.

Il peptide spirale denominata KLAKLAKKLAKLAK agisce contro i batteri dalla puntura loro membrane doppio strato lipidico e ha solo una bassa tossicità verso cellule di mammifero. Questi peptidi antimicrobici, però, sono soggette a distruzione di routine dagli enzimi ospiti o quelli generati dal microbi. La lotta contro questo effetto aumentando la dose aumenta sia la tossicità di altre cellule e dei costi.

D- KLAKLAKKLAKLAK distrugge microbi, biofilm

Arap, Pasqualini e colleghi progettati una versione di KLAKLAKKLAKLAK da utilizzare nelle loro terapie di combinazione, ma non avevano testato il peptide da solo come un antibiotico.

Il peptide è fatto di L-aminoacidi, i mattoni della vita, che li rende vulnerabili alla distruzione. I ricercatori hanno sintetizzato un peptidomimetico - una versione del peptide utilizzando D-amminoacidi con una sequenza peptidica invertita, rendendola più resistente.

In una serie di esperimenti di laboratorio, i ricercatori hanno scoperto che D-KLAKLAKKLAKLAK:

• Uccide una varietà di ceppi di E.coli, A.baumanii e P. aeruginosa, compresi i ceppi resistenti a più farmaci.

• Opere contro i batteri Gram-negativi in ​​tutte le fasi di sviluppo, comprese le cellule dormienti che tendono a diventare resistenti.

• provoca danni dose-dipendente alla membrana batterica conseguente sua dissipazione e morte cellulare.

• sconvolge particolare lipidi presenti nei batteri Gram-negativi membrane non intaccando le membrane nelle cellule eucariotiche - cellule con il nucleo e altre strutture chiuse in membrane separati si trovano in mammiferi e altre forme di vita non-microbica.

• Funziona in combinazione con la piperacillina antibiotici a dosi più basse per uccidere i batteri.

• Elimina biofilm, strati di combinazioni di microbi che aderiscono alle superfici ed offrono un ambiente ideale per la crescita batterica.

Prossimo passo: esperimenti su modelli animali

Arap e Pasqualini notare che lo sviluppo D- KLAKLAKKLAKLAK come farmaco prossimo richiederà esperimenti in modelli animali di sepsi e di altre infezioni per valutare ulteriormente l'efficacia e gli effetti del peptide.

Nella loro cancro e la ricerca anti-obesità, il D-peptide viene utilizzato con gli agenti di targeting per colpire le cellule specifiche. Grandi studi preclinici su topi, ratti e scimmie hanno mostrato una bassa tossicità a concentrazioni a livello di trattamento. La loro farmaco contro il cancro in un primo-in-umana di fase I di sperimentazione ha rivelato effetti collaterali clinici che erano prevedibili, dose-dipendente e reversibile. Anche così, la tossicità può essere diverso quando viene utilizzato contro le infezioni batteriche.

Il peptide non era efficace contro batteri Gram-positivi, che hanno pareti cellulari più spesse, ma sono generalmente più vulnerabili agli antibiotici e il sistema immunitario che sono batteri Gram-negativi. Batteri Gram-positivi sono quelli che causano l'antrace, tubercolosi, mal di gola e tali infezioni resistenti al trattamento lo Staphylococcus aureus.

Batteri Gram-negativi, che hanno le membrane sottili, ma sono generalmente più resistenti agli antibiotici o attacco del sistema immunitario, si trovano anche quelli che causano la febbre tifoide, il colera, la gonorrea, la sifilide e la malattia di Lyme.

Co-autori con Arap e Pasqualini sono co-autore senior Richard Sidman della Harvard Medical School e Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston; co-primi autori Danielle McGrath, Ph.D., e E. Magdu Barbu, Ph.D., Wouter Driessen, Ph.D., del MD Anderson di Koch Center; Todd Lasco, Ph.D., del Episcopal Hospital di San Luca, Houston; Jeffrey Tarrand, MD, del Dipartimento di Medicina di Laboratorio del MD Anderson; Pablo Okhuysen, MD, L'Università del Texas Medical School a Houston e UT Scuola di sanità pubblica; e Dimitrios Kontoyiannis, MD, del Dipartimento di Malattie Infettive del MD Anderson.

Questa ricerca è stata finanziata da premi da Angelo Lavori Foundation, Inc., il Longenbaugh Fondazione Gilson e la Fondazione Marcus, Inc.

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