Sonde fluorescenti può consentire il monitoraggio della chemioterapia Efficacia

Giugno 19, 2016 Admin Salute 0 1
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Andando fuori come una brillante fiamma è un modo per attirare l'attenzione. Se i medici potessero guardare le cellule tumorali che commettono una forma di suicidio chiamato apoptosi programmata, un effetto desiderato di trattamenti contro il cancro cavallo di battaglia come la chemioterapia e la radioterapia, si potrebbe raccogliere più rapidamente il trattamento più efficace. Ora gli scienziati della Scuola di Medicina dell'Università di Stanford hanno trovato un modo di fare proprio questo, accendendo cellule come muoiono.

L'apoptosi è una sequenza attentamente orchestrato di eventi intracellulari che conduce alla morte della cellula. "La cellula si smonta in una serie finita di passi", ha detto Matthew Bogyo, PhD, professore associato di patologia e di microbiologia e immunologia, e un membro della Stanford Cancer Center.

Bogyo è senior autore di uno studio che sarà pubblicato on-line il 13 luglio a Nature Medicine in cui lui ei suoi colleghi di Stanford ha dimostrato nei topi che è possibile per l'immagine in modo non invasivo il grado di apoptosi che si verificano nei tumori animali viventi, e quindi di valutare l'efficacia dell'apoptosi-indurre trattamenti. Diversi passaggi restano ancora prima di determinare se questo metodo diagnostico è sicuro per l'uso nell'uomo.




L'apoptosi si verifica tutto il tempo in corpi sani. Le cellule hanno questo sistema di suicidio in atto per affrontare le infezioni virali, o semplicemente per completare il loro ciclo di vita normale. Cellule che rivestono l'intestino, per esempio, o le cellule immunitarie nella milza e del timo sono destinati a vivere solo un paio di giorni. "Si perde tre quarti di un milione di cellule al secondo nel vostro corpo a causa di apoptosi", ha osservato Guy Salvesen, PhD, direttore del programma sui apoptosi e la gestione di cellule morte al Burnham Institute for Medical Research, a La Jolla, in California .

Ma l'apoptosi è anche un controllo contro la divisione cellulare indesiderate, come avviene durante la crescita del tumore, ha detto Salvesen, che collabora con Bogyo su vari progetti di ricerca, ma non ha partecipato a questo studio. "Le cellule tumorali devono imparare a fare due cose", ha detto Salvesen. "In primo luogo, hanno avuto modo di imparare a iniziare a dividere rapidamente. Ma una volta che lo fanno, diventano molto vulnerabili all'apoptosi. Così hanno avuto modo di imparare a disattivare questo meccanismo di morte. La chemioterapia e la radioterapia mirano a riaccenderlo . "

Un modo per determinare se sono riusciti è monitorando chiave primi giocatori in apoptosi chiamato caspasi, una famiglia di enzimi solitamente quiescenti trova all'interno di ogni cellula di mammifero. Attivato da vari segnali biochimici da dentro o fuori della cellula, caspasi iniziano una cascata di passaggi molecolari che guidano la cellula di un ambiente pulito, tranquillo, la morte ordinata.

"Caspases devono essere molto strettamente controllato, dal momento che sono regolano la morte cellulare. Se ottengono acceso, la cellula muore", ha detto Bogyo. Il suo team ha creato sonde apponendo "tag" fluorescenti a piccole molecole che sono stati progettati per legare - e rimanere vincolati - quasi esclusivamente a caspasi, e solo quando le caspasi sono in uno stato attivo. Le sonde risultanti sono eccitati da certe lunghezze d'onda di luce che viaggiano attraverso la pelle senza essere assorbiti. Le sonde rispondono emettendo luce propria, che può essere ripreso da un rivelatore speciale.

"La nostra sonda non può legarsi a caspasi inattivi", ha detto Bogyo. "Si può andare in cellule, ma non si blocca -.. Circola solo indietro Così le uniche cellule che fluorescenti sono quelli che si avvicinano alla morte"

In una prima prova della sonda, Bogyo ei suoi colleghi hanno topi un farmaco chiamato dexamethosone, che induce preferenzialmente apoptosi in alcune cellule immunitarie immature risiedono principalmente nel timo. Dopo sistemica iniettare una soluzione contenente le sonde, i ricercatori hanno osservato fluorescenza nel timo, come previsto. Hanno confermato con metodi chimici che le sonde fluorescenti sono stati effettivamente vincolanti per caspasi.

Successivamente, la squadra eseguito esperimenti con una nuova, anticorpo monoclonale sperimentale che attiva caspasi, da un meccanismo diverso da quello di desametasone, e avvia apoptosi in particolare in cellule in rapida divisione come quelli nei tumori. In un tale test, i ricercatori hanno somministrato questo anticorpo a topi su cui tumori umani erano state trapiantate. Dopo l'iniezione di questi topi vivi in ​​vari momenti con le sonde fluorescenti, Bogyo ei suoi colleghi ancora visto le molte cellule tumorali in fase di apoptosi si accendono, ma non i tessuti circostanti sani.

Il potenziale di profitti pratici è significativo, Bogyo detto. Radioterapia e molti chemioterapici danneggiano selettivamente il DNA in cellule in rapida replica, aumentando drasticamente la quantità di morte apoptotica accadendo in tumori. Alcuni modelli sperimentali indicano che induce l'apoptosi è la via principale di questi trattamenti uccidere le cellule tumorali.

"Diverse persone rispondono in modo diverso a un determinato trattamento. Il più veloce è possibile prendere una decisione sul se un farmaco funziona o non, la migliore", ha detto Bogyo. Inoltre, ha detto, i farmaci di nuova generazione, alcuni dei quali attualmente in studi clinici, sono progettati specificamente per accendere caspasi.

Poiché l'attivazione delle caspasi è un evento molto presto apoptosi, il monitoraggio si potrebbe accelerare la capacità dei medici di stabilire se, come e quando funzionano questi nuovi farmaci, ha detto Bogyo. Ha iniziato una società, Akrotome, per accelerare lo sviluppo e la commercializzazione delle sonde fluorescenti. Stanford ha concesso in licenza questa tecnologia per Akrotome per un 4 per cento quota di proprietà.

"L'intero campo chemioterapia è molto, molto entusiasta di sonde come questo", ha detto del Burnham Institute Salvesen, che non ha legami finanziari con l'attuale studio o per Akrotome. L'approccio vale anche promessa per il monitoraggio danno apoptotico indesiderati ai tessuti in disturbi come la degenerazione maculare o traumi come il danno da riperfusione post-ischemica.

Il National Institutes of Health ha finanziato lo studio. Co-autori sono stati dottorando Laura Edgington ed ex studente laureato Alicia Berger, PhD, e ricercatori postdottorato Galia Blum, PhD; Victoria Albrow, PhD; e Margot Paulick, PhD, tutto il laboratorio Bogyo. (Berger è ora con il Boston Consulting Group.) Un altro contributo è stato studioso postdottorato Neil Lineberry, PhD.

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