Sorprendenti nuove intuizioni del tumore PTEN gene soppressore

Giugno 23, 2016 Admin Salute 0 47
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Da quando è stato identificato più di 15 anni fa, il gene PTEN è stato conosciuto per svolgere un ruolo fondamentale nel prevenire l'insorgenza e la progressione di numerosi tumori. Di conseguenza, quando PTEN è perduto o mutato, le cellule maligne possono crescere senza controllo e in grado di sviluppare il cancro.

Ora un team guidato da ricercatori del Beth Israel Deaconess Medical Center (BIDMC) aiuta a spiegare più precisamente come PTEN esercita i suoi effetti anti-cancro e di come la perdita o l'alterazione può impostare le cellule su un corso cancerosa. Il nuovo studio, che rivela che la perdita di PTEN e PTEN mutazioni non sono sinonimi, non fornisce solo conoscenze fondamentali nei confronti della biologia del tumore di base, ma offre anche un nuovo potenziale direzione nella ricerca di nuove terapie oncologiche.

I risultati sono riportati in linea nel 24 aprile della rivista Cell.




"Con che caratterizza i modi che due mutazioni PTEN specifiche regolano la funzione soppressore del tumore della normale proteina PTEN, i nostri risultati suggeriscono che le diverse mutazioni PTEN contribuiscono alla tumorigenesi regolando diversi aspetti della biologia PTEN", spiega l'autore senior Pier Paolo Pandolfi, MD, PhD , direttore del Cancer Center presso BIDMC e George C. Reisman professore di medicina presso la Harvard Medical School. "E 'stato suggerito che i pazienti oncologici con mutazioni in PTEN avuto esiti più poveri rispetto ai pazienti oncologici con perdita PTEN. Ora, con la modellazione del mouse, siamo in grado di dimostrare che questo è davvero il caso. Perché PTEN mutazioni sono estremamente frequenti in vari tipi di tumori, questa scoperta potrebbe aiutare a spianare la strada per un nuovo livello di trattamento del cancro personalizzato. "

Il gene PTEN codifica una proteina, che agisce come una fosfatasi, un enzima che rimuove i fosfati di altri substrati. Molte delle proteine ​​che PTEN agisce, sia lipidi e proteine, sono noti per promuovere il cancro quando collegato a un fosfato. Di conseguenza, quando PTEN toglie loro fosfati, che agisce come un soppressore del tumore per prevenire il cancro. Quando PTEN è mutato, perde questa capacità soppressiva, e le proteine ​​promotori del cancro sono rimasti intatti e disinibita. Questo nuovo studio mostra inaspettatamente che la proteina mutante PTEN non solo funzionalmente compromessa (perdere la sua funzione enzimatica) acquisisce inoltre la capacità di influenzare la funzione delle normali proteine ​​PTEN, ottenendo in tal modo una funzione "pro-tumorigeniche".

"Abbiamo cercato di confrontare la perdita di PTEN mutazioni PTEN", spiega il primo autore Antonella Papa, PhD, un ricercatore nel laboratorio Pandolfi. "Volevamo sapere, saremmo risultati differiscono nei casi in cui non è stato espresso PTEN confrontato con casi in cui è stato espresso PTEN, ma stati codificati una mutazione nel suo sequenza? Si è scoperto che la risposta era sì."

Il team scientifico ha creato diversi ceppi geneticamente modificati di topi per simulare le PTEN mutazioni trovate nei pazienti affetti da cancro umano. "Tutti i topi e gli esseri umani [] hanno due copie del gene PTEN", spiega Papa. "I topi geneticamente modificati nel nostro studio avevano una copia del gene PTEN che conteneva una mutazione del cancro-associata [sia PTENC124S o PTENG129E] e una copia normale di PTEN. Altri topi nello studio avevano una sola copia del gene normale PTEN, e la seconda copia è stato rimosso. "

I ricercatori hanno scoperto che i topi con una sola copia mutata del PTEN erano più inclini tumore che i topi con una copia eliminata di PTEN. Hanno inoltre scoperto che la proteina mutata che è stato prodotto da PTENC124S o PTENG129E era vincolante per e inibendo la proteina PTEN fatta dalla copia normale del gene PTEN.

"Questo è stato molto sorprendente, come ci aspettavamo una riduzione della tumorigenesi ,,", dice Papa. "Invece, meccanicamente, abbiamo scoperto che PTEN esiste come dimero [complesso di due proteine] e in questa nuova conformazione, la proteina mutata impedisce la normale proteina di funzionare." A livello molecolare, aggiunge, questo genera un aumento di attivazione di un bersaglio PTEN - una proteina chiamata Akt - che è ciò che porta alla tumorigenesi aumentata nei topi. Akt è parte di un percorso di segnalazione che regola la crescita cellulare, la divisione e il metabolismo; quando PTEN è impedito di inibire Akt, il percorso diventa iperattiva. Come risultato, dicono gli autori, di targeting Akt e il suo percorso può essere una strategia di trattamento efficace per i pazienti con mutazioni di PTEN, aggiungendo che gli inibitori di influenzare questo percorso sono attualmente in fase di test e sviluppo.

"Questo definisce un nuovo modello di lavoro per la funzione e la regolazione di PTEN e ci dice che PTEN stato mutazionale può essere utilizzato per determinare quali pazienti affetti da cancro possono beneficiare di interventi terapeutici precedenti e più radicali e, in ultima analisi, una migliore prognosi", osserva Pandolfi. "I nostri risultati possono aiutare a meglio identificare e stratificare i pazienti e la loro risposta al trattamento sulla base delle diverse alterazioni genetiche nel gene PTEN. È importante sottolineare che il nostro studio mostra che la terapia del cancro deve essere adattato in funzione della specifica tipologia di mutazioni che i porti di tumore. Questo aggiunge un nuovo livello di complessità, ma anche una nuova opportunità per la medicina di precisione. Direi che, sulla base di queste analisi genetiche approfondite, questa storia rappresenta l'ultimo esempio del perché la medicina personalizzata del cancro è così urgente. "

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