Spegnimento pezzo chiave della codifica genetica elimina effetto tossico delle statine, studio suggerisce

Maggio 6, 2016 Admin Salute 0 4
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Nella ricerca finanziata dal National Institutes of Health e l'American Heart Association e pubblicato in EMBO Molecular Medicine, ricercatore di Saint Louis University Бngel Baldбn, Ph.D., ha scoperto che il microRNA miR-33 ha un ruolo chiave nella regolazione del metabolismo bile. Inoltre, la ricerca suggerisce che, in un modello animale, la manipolazione di questo microRNA può migliorare la tossicità epatica che può essere causato da statine.

"Come impariamo di più sul modo in cui il colesterolo è mosso e metabolizzato attraverso il corpo, abbiamo più strumenti a nostra disposizione per cercare di limitare i potenziali effetti collaterali dei farmaci colesterolo gestione, come le statine," ha detto Baldбn, che è assistente professore di biochimica e biologia molecolare a Saint Louis University.

Questo studio continua esplorazione Baldбn del microRNA miR-33, che si esprime all'interno SREBP-2, un gene importante nel corpo che in precedenza era stato mostrato a regolare il metabolismo del colesterolo. In precedenti ricerche, il laboratorio Baldбn rilevato che miR-33 ha un ruolo chiave nella regolazione del colesterolo. In particolare, il suo team ha scoperto che diminuendo i livelli di microRNA (che è un pezzo di codice genetico) ha contribuito ad aumentare HDL, o "colesterolo buono", in un modello animale. Cinque laboratori, tra cui Baldan di, segnalati contemporaneamente questi risultati nel 2010.




Ora, come Baldбn continua a studiare il ruolo di miR-33, ha esaminato due particolari trasportatori biliari, ABCB11 e ATP8B1, e ha scoperto che miR-33 regola direttamente questi trasportatori. Il team di ricerca ha scoperto che, quando a tacere miR-33, spegnendo il segnale del microRNA, hanno causato un aumento della secrezione della bile dal fegato, in modo più bile è stato recuperato nella cistifellea.

Ulteriore conferma il sospetto che questo percorso è stato responsabile per la regolazione del flusso della bile, ricercatori hanno trattato due gruppi di topi con una-miR-33 contro droga e monitorati radioattivo etichettati colesterolo mentre si muoveva attraverso ed è stato eliminato da questi animali.

"Abbiamo ipotizzato che dovremmo vedere i cambiamenti nella quantità di radioattività colesterolo che è stato eliminato nelle feci dei topi, a seconda che siano stati dati placebo o anti-miR-33", ha detto Baldбn. "Questo è in realtà quello che abbiamo trovato. Quando il microRNA è tacere, il percorso si arricchisce di più il colesterolo è passato attraverso."

Bile è prodotta dal fegato per aiutare il corpo a digerire lipidi alimentari. Bile è esso stesso composto, in parte, del colesterolo e acidi biliari colesterolo-derivato, e serve anche una funzione chiave nel controllo dell'equilibrio del corpo di colesterolo.

Quando il corpo non secerne bile e di trasporto e, a causa di un ostacolo come un calcolo, o, come esaminato in questo studio, a causa di un effetto collaterale variazione genetica o farmaci, bile non può fluire dal fegato all'intestino tenue. Il blocco risultante provoca colestasi, una sorta di danno epatico.

Nel segmento finale dello studio, i ricercatori hanno preso atto di una malattia genetica, chiamata colestasi intraepatica familiare progressiva (PFIC), una malattia ereditaria che provoca colestasi e può portare a insufficienza epatica. PFIC è causata da difetti di trasportatori biliari, come ABCB11 e ATP8B1, i geni stessi che sono regolati da miR-33. È interessante notare che lo stesso gruppo di sintomi può verificarsi in una forma meno grave, chiamato benigna colestasi intraepatica ricorrente (BRIC) in alcune persone con meno gravi mutazioni genetiche.

"Curiosamente, un piccolo numero di pazienti che assumono statine sviluppano una sindrome identica a BRIC, una versione più moderata della stessa malattia vissuta da persone che hanno la PFIC malattia genetica", ha detto Baldбn. "In questo caso, però, le statine causato la condizione farmacologicamente.

"Abbiamo inoltre ipotizzato che le condizioni che inducono miR-33 potrebbe, in alcune circostanze, anche indurre una sindrome simil-BRIC, riducendo l'espressione di ABCB11 e/o ATP8B1."

Per testare questa teoria, i ricercatori topi alimentati uno speciale alta percentuale di grassi, dieta ricca di colesterolo, in presenza o assenza di statine (che induce miR-33). Come previsto, gli animali che non hanno ricevuto statine tollerato la dieta senza problemi, ma i topi che hanno ricevuto il farmaco sviluppato danni al fegato, imitando la colestasi trovato in alcuni pazienti umani.

"Per dimostrare definitivamente che questo era dovuto ad una induzione di miR-33, abbiamo trattato gli animali con anti-miR-33, e, quando abbiamo fatto, i loro fegati recuperato", ha detto Baldбn. "In effetti, miR-33 favorisce alcuni degli indesiderati, effetti epatotossici di statine e di mettere a tacere questo segnale siamo stati in grado di evitare questi effetti collaterali tossici.

"Questa scoperta potrebbe sfociare opzioni di trattamento, sia per quelli con BRIC, e più in generale, coloro che soffrono di effetti collaterali delle statine."

Prossimo passo dei ricercatori sarà quello di testare i pazienti che hanno sperimentato colestasi dopo l'assunzione di statine per vedere se lo fanno, infatti, hanno una particolare alterazione genetica relativa a miR-33 di segnalazione.

Per riassumere, i ricercatori hanno scoperto che:

• Le statine inducono miR-33.

• MiR-33 riduce l'espressione dei trasportatori biliari ABCB11 e ATP8B1, che può portare a colestasi.

• Mettere a tacere il microRNA con anti-miR-33 ha eliminato la effetti collaterali tossici dal prendere statine in un modello animale.

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