Squadra riduce la tossicità del morbo di Lou Gehrig in modelli animali

Maggio 27, 2016 Admin Salute 0 4
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In un nuovo studio pubblicato su Nature Genetics, Università di Pennsylvania ricercatori e colleghi hanno fatto breccia nel meccanismo con cui agisce la SLA. Lavorare con un potente modello di mosca della frutta della malattia, hanno trovato un modo per ridurre la tossicità malattia che rallenta la disfunzione dei neuroni e mostrando che un meccanismo parallelo può ridurre la tossicità in cellule di mammifero. Le loro scoperte offrono la possibilità di una nuova strategia per il trattamento di ALS.

L'autore dello studio è Nancy M. Bonini, docente presso il Dipartimento di Biologia in Scuola di Arti e Scienze di Penn. Collaboratori dal suo laboratorio includono Hyung-Jun Kim, Leeanne McGurk e Ross Weber. Hanno collaborato al lavoro con i collaboratori di lunga data da Perelman School of Medicine Penn, John Q. Trojanowski e Virginia MY Lee. Ulteriori co-autori inclusi Alya R. Raphael e Aaron D. Gitler della Stanford University e Eva S. Ladow e Steven Finkbeiner dell'Istituto Gladstone della malattia neurologica.




Gli ultimi anni hanno visto un incremento nella comprensione scientifica delle radici genetiche della SLA.

"C'è stata un'esplosione nel corso degli ultimi cinque e più anni nella identificazione di geni che contribuiscono alla geneticamente ereditato SLA", ha detto Bonini.

Uno dei geni chiave che è venuto alla luce come giocare un ruolo nella malattia si chiama TDP-43, che si lega all'RNA ed è stato trovato per aggregare anomalo nel citoplasma dei pazienti con SLA.

Precedenti studi condotti da Gitler e Bonini, lavorando con i colleghi, tra cui Trojanowski e Lee, avevano scoperto che TDP-43 interagisce con un gene chiamato atassina-2.

"Questo è diventato molto interessante per noi perché atassina-2 da sola è un gene le cui mutazioni causano malattie degenerative umane", ha detto Bonini.

Date le forti interazioni tra TDP-43 e atassina-2, ei risultati supplementari di un'associazione di atassina-2 con SLA, la squadra ha continuato indagare questa interazione. Laboratorio di Bonini persegue da tempo domande su malattie neurodegenerative usando il moscerino della frutta come un modello animale e lo ha fatto di nuovo in questo lavoro.

"Questi sistemi modello sono molto veloci e più semplici rispetto ai modelli di mammiferi", Bonini, ha detto. "Esse ci permettono di concentrarci su percorsi conservati e può essere notevolmente potente per averci comprensione percorsi coinvolti nella malattia."

Utilizzando modelli di lievito e la mosca, il team ha dimostrato che i geni che modulano strutture cellulari conosciuti come granuli di stress, che fungono da recinti per RNA e proteine ​​quando le cellule sono sotto stress, modificano TDP-43 toxicity.Previous lavoro aveva suggerito che i pazienti con SLA può avere accumuli anormali di componenti di stress granuli, indicando che le strutture possano in qualche modo essere legati alla malattia. In mosche, il team ha scoperto che Bonini espressione dei geni predetti promuovere granuli di stress aumentato l'attività tossica di TDP-43 in schermi genetica, sottolineando l'importanza di queste strutture alla patologia della SLA.

Investigating moscerini ingegnerizzati per esprimere la versione umana di TDP-43, hanno trovato in linea hanno mostrato segni di formazione di componenti granuli di stress, come evidenziato da un aumento nella codifica di una molecola chiamata eIF2α con un gruppo fosfato. eIF2α fosforilazione è associata con la formazione di granuli di stress e di generazione di riduzione, o la traduzione, di proteins.These vola anche avuto sintomi riflettente della SLA; non potevano salire così facilmente come le mosche normali e aveva durata di vita più breve.

I ricercatori sono stati in grado di modulare questi sintomi, tuttavia, alterando l'espressione di geni correlati alla eIF2α fosforilazione e lo stress granuli.

Inoltre, con le mosche transgenici, il team ha identificato una regione della proteina ataxin-2 critico per aumentare gli effetti negativi di TDP-43. Quella regione è conosciuta per essere un sito di legame di una proteina chiamata poli-Una proteina di legame, o PABP, che è noto anche per andare a sottolineare granuli.

"Se elimini quel dominio, c'è un'interazione drammaticamente ridotto tra TDP-43 e atassina-2", Bonini, ha detto. "Questo, insieme con gli altri dati, è suggestiva l'idea che lo stato di malattia può essere associata con granuli di stress patologici. Forse sono rimasti in cella troppo lungo o non essere risolto correttamente."

Come in linea, PABP può fattore nella malattia umana, i ricercatori hanno trovato. Esaminando il tessuto del midollo spinale 'ALS pazienti, hanno trovato fittamente popolate da PABP nel citoplasma, che ricordano di granuli di stress.

Infine, i ricercatori tornarono al volo per vedere se potevano invertire la tossicità TDP-43.

Hanno alimentato vola un composto sviluppato da GlaxoSmithKline che inibisce l'aggiunta di gruppi fosfato a eIF2α. Ridurre eIF2α fosforilazione si prevede di attenuare la formazione di granuli di stress e lo stato di repressione traslazionale associato con le mosche di alimentazione lo stress granules.Upon, hanno assistito a una drammatica ripristino della forza fisica in linea esprimere TDP-43. Quelli alimentato il composto mantenuto più di salita rispetto agli animali senza il composto.

Per verificare l'efficacia del composto GSK in cellule di mammifero, il team esposto cellule neuronali di ratto esprimono TD-43 in coltura al composto, e la trovò ridotto il rischio di morte cellulare. I dati sollevano la possibilità che lo stato di stress prolungato associato con granuli di stress e gli effetti deleteri sulle vie cellulari associati a tale stress prolungato sono importanti nella malattia.

Bonini suggerisce i risultati mostrano la promessa per una strategia di trattamento per la SLA e sottolineano ancora una volta il potere che vola, il lievito e altri apparentemente semplici organismi modello può avere nel mettere in luce le malattie neurologiche umane.

"Siamo in grado di integrare da un certo numero di sistemi straordinariamente potenti, tra cui il lievito, volare e poi colture cellulari di mammifero, per vedere se, con questo fronte unito, possiamo fornire la prova di tutte le razze che l'approccio è indicativa di un effetto terapeutico", ha ha detto. "Sono tutti pezzi importanti del puzzle."

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