St. Jude ricercatori Disease Reverse sangue utilizzando le cellule staminali geneticamente modificati

Aprile 28, 2016 Admin Salute 0 0
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Memphis, Tennessee. (1 maggio 2003) --Researchers presso Ospedale dei Bambini St. Jude hanno superato due grossi ostacoli tecnici che attualmente limitano il successo della terapia genica per le malattie dei globuli rossi umani come la beta-talassemia e anemia falciforme.

Il team di St Jude ha superato l'ostacolo posto dal gran numero di cellule staminali ematopoietiche difettoso (CSE) che producono difettose globuli rossi in beta-talassemia o anemia falciforme. Il gran numero di cellule staminali emopoietiche difettosi contrastare i tentativi per la terapia genica per invertire la malattia. CSE sono cellule madre del midollo osseo che danno origine a cellule del sangue.

I ricercatori hanno anche eseguito il difficile compito di geni che integrano nel proprio DNA di un HSC in modo che la funzione HSC normalmente.




Investigatori St. Jude detto che i loro risultati offrono promettenti per lo sviluppo di una terapia genica per curare malattie del sangue negli esseri umani causate da emoglobina difettosa, vale a dire, l'emoglobina che o manca una proteina cruciale chiamata beta-globina o che contiene una forma mutata della proteina. L'emoglobina è la proteina che trasporta l'ossigeno nei globuli rossi. Sostituzione globuli rossi che trasportano l'emoglobina difettosa con globuli rossi che hanno l'emoglobina normale è una strategia potenziale per la cura di questi disturbi.

Beta talassemia (anemia di Cooley) si verifica quando la molecola di emoglobina manca la molecola di beta-globina che fa parte della molecola dell'emoglobina. I bambini affetti da talassemia non trattata hanno ridotto la produzione e la sopravvivenza delle loro difettose globuli rossi. Se non trattata, i bambini con questa malattia muoiono nel primo decennio di vita. Quando trattati con trasfusioni che alimentano le cellule del sangue normali, questi bambini possono sopravvivere in tarda adolescenza. Ma se non sono anche trattati per sovraccarico di ferro da trasfusioni di sangue che alla fine soccombere a insufficienza cardiaca.

In anemia falciforme, un gene anormale per la beta-globina le molecole di emoglobina nei globuli rossi a raggrupparsi e distorcere la cellula a forma di falce. Invece di fluire liberamente, globuli rossi a forma di falce fanghi e vasi sanguigni blocco. Questo taglio del flusso di sangue può causare dolore, ictus, ulcere alle gambe, danno osseo e altri problemi medici.

I St Jude ricercatori hanno scelto di beta-talassemia e anemia falciforme come obiettivi per il loro studio di terapia genica, perché entrambe le malattie potrebbero potenzialmente essere trattati modificando HSC con geni normali per gamma-globina, che di solito è prodotto solo durante la vita fetale.

La strategia di St. Jude poteva lasciare i medici trattano i beta-talassemia e anemia falciforme, con un numero minimo di cellule geneticamente modificate, eliminando la necessità di utilizzare le radiazioni e chemioterapia intensiva per liberare il corpo di CSE difettosi. Radiazioni e chemioterapia intensiva causare effetti collaterali gravi (ad esempio, nausea, perdita di capelli), che degradano significativamente la qualità della vita dei pazienti.

"Il successo di questa procedura nei topi ci incoraggia a continuare a sviluppare la terapia genica per disordini dell'emoglobina nei bambini", ha detto Arthur W. Nienhuis, MD, direttore di St. Jude e autore di una relazione su questo lavoro che apparirà in un prossimo numero della rivista Blood. "Questo trattamento potrebbe eliminare le gravi complicanze di queste malattie possono causare, come l'anemia, la crescita lenta e corsa, senza la necessità di irradiazione", ha detto Nienhuis.

Superare gli ostacoli di inserimento e di arricchimento

CSE geneticamente modificati non può invertire una malattia emoglobina se ci sono troppi non corretti di globuli rossi che sono fatti da CSE difettosi, ha detto Brian P. Sorrentino, MD, direttore del St. Jude Ematologia Sperimentale. "Ma la tecnologia attuale non ha permesso geneticamente modificati CSE di prendere rapidamente sulla produzione di globuli rossi nel midollo osseo. Così abbiamo sviluppato un modo per dare normale CSE un vantaggio di sopravvivenza rispetto CSE anormali nel corpo. In questo modo la popolazione di geneticamente cellule modificate divennero naturalmente arricchiti - o di ingrandimento - in topi, Sorrentino ha detto ".

La squadra di St. Jude arricchito popolazione di CSE utilizzando un virus (oncovirus) per trasportare un gene denominato MGMT nelle cellule. MGMT protegge contro l'effetto tossico di un farmaco chiamato TMZ. I ricercatori hanno infuso HSC con il gene MGMT in topi, e poi trattati i topi con TMZ. Il farmaco tossico eliminato le cellule staminali emopoietiche difettosi, mentre le cellule del donatore con il gene MGMT sopravvissero e si moltiplicarono.

Questa tecnica, chiamata in selezione vivo, ha consentito il CSE geneticamente modificato per assumere la produzione di globuli rossi all'interno del mouse dopo il trattamento con TMZ eliminato CSE difettosi. In assenza di concorrenza da CSE difettosi, le cellule geneticamente modificate sono aumentate in modo significativo il loro numero e sostituite le cellule rosse beta-talassemia con globuli rossi normali. Utilizzando questa tecnica, i ricercatori di St. Jude ottenuti in topi trattati un arricchimento media 67 volte di globuli rossi normali - anche se infuse nel topo bassi, livelli non terapeutiche delle cellule staminali emopoietiche geneticamente modificate che producono questi globuli rossi.

I ricercatori hanno anche superato l'ostacolo di ottenere sia il gene-gamma globine e geni MGMT da integrare nel DNA della cellula. Hanno adattato una tecnica già sviluppata che ha utilizzato un virus per trasportare geni nelle cellule. Il virus - chiamato lentivirus - è una famiglia di virus che include l'HIV, la causa dell'AIDS. Alcuni geni non provocano la malattia del virus in modo che il gene terapeutico viene integrata nel DNA di cellule staminali emopoietiche.

Una volta integrato nel DNA, i geni sono stati duplicati ogni volta le celle divise, e sono stati trasmessi alle future generazioni di cellule staminali emopoietiche, che hanno prodotto i globuli rossi.

Inserendo con successo entrambi i geni in una sola volta in HSC di un paziente avrebbe permesso ai medici di arricchire le cellule geneticamente modificate che producono normale gamma-globina, secondo Sorrentino.

"La nostra ricerca ci dà la speranza che un giorno potrebbe essere in grado di aiutare i pazienti con malattie di emoglobina generano cellule del sangue sane nel proprio corpo", ha detto Derek Persone, assistente membro del St Jude Dipartimento di Ematologia/Oncologia. Le persone che è l'autore principale del rapporto. "La tecnica che abbiamo pionieri ci permetterà di arricchire la popolazione di cellule che trasportano il gene normale eliminando concorrenti, le cellule difettose, senza l'uso di radiazioni o chemioterapia intensiva."

L'uso di radiazioni o alte dosi di chemioterapia per distruggere CSE anormali - un processo chiamato mieloablazione - già comunemente usato nel trattamento di tumori del sangue, ed è molto tossico. L'uso del trattamento chimico anziché radiazioni - un processo chiamato non mieloablazione, o condizionata - è meno tossico, ma riduce ancora il peso di cellule anormali. Non-mieloablazione è particolarmente attraente per i ricercatori che vogliono sviluppare trattamenti relativamente non tossici per le malattie del sangue che richiedono l'eliminazione di grandi quantità di cellule staminali anormali.

Altri autori di questo studio includono Esther R. Allay, Nobukuni Sawai, Phillip W. Hargrove, Thomas P. Brent e Hideki Hanawa.

Questo lavoro è stato sostenuto da NHLBI, un centro di assistenza Cancer (CORE) Grant e ALSAC.

Ospedale dei Bambini St. Jude

Ospedale dei Bambini St. Jude, a Memphis, Tennessee, è stata fondata dal defunto intrattenitore Danny Thomas. L'ospedale è un centro di ricerca biomedica riconosciuta a livello internazionale dedicato alla ricerca di cure per malattie catastrofiche dell'infanzia. Il lavoro dell'ospedale è supportata tramite i fondi raccolti da ALSAC. ALSAC copre tutti i costi non coperti da assicurazione per le cure mediche rese in Ospedale dei Bambini St. Jude. Le famiglie senza assicurazione non sono mai chiesto di pagare. Per ulteriori informazioni, si prega di http: // visitare www.stjude.org.

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