Stealthy Gene Network rende tumori cerebrali Flourish

Aprile 4, 2016 Admin Salute 0 2
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Il tumore al cervello che affliggono il senatore Edward Kennedy - un glioblastoma - è la forma più aggressiva e scaltro di cancro al cervello. Ha sventato decennali sforzi dei ricercatori per contrastare la sua crescita esplosiva nel cervello. Il tumore letale - il tumore cerebrale più frequente nell'uomo - altera agilmente i suoi geni, come un artista trasformista a eludere i trattamenti per distruggerla.

Ma gli scienziati della Northwestern University Feinberg School of Medicine hanno scoperto ventre molle del tumore formidabile. Essi hanno identificato una rete di 31 geni mutati che furtivamente lavorano insieme per creare il paesaggio molecolare perfetta per consentire il tumore di crescere e funghi alle dimensioni di una mela in pochi mesi.

I ricercatori della Northwestern hanno anche identificato un nuovo gene, Annexin A7, una guardia vitale il cui compito è quello di fermare la crescita del tumore e il cui livello nel tumore predice quanto tempo un paziente glioblastoma sopravviverà. Il paesaggio genetica di glioblastomi elimina Annexin A7 con l'annientamento di sua base di origine, cromosoma 10.




Le scoperte aiutano i ricercatori a capire le vulnerabilità del tumore e offrono nuovi bersagli per terapie per curare la malattia.

"Questi 31 geni sono i boss a quello che si potrebbe chiamare una rete criminale organizzata di geni che permettono al tumore di crescere con velocità mozzafiato", ha detto Markus Bredel, MD, direttore del programma di ricerca dell'Istituto Northwestern Brain Tumor, assistente professore di chirurgia neurologica presso la Scuola Feinberg e il ricercatore principale dei due studi che riportano queste nuove scoperte. "Questi 31 geni sono altamente connessi e colpiscono centinaia di altri geni coinvolti in questo processo."

Gli studi saranno pubblicati nel numero di luglio 15 Journal of American Medical Association.

E 'stato un compito facile per Bredel identificare i boss della rete. Glioblastomi sono tra i tumori più biologicamente complessa, che coinvolge i cambiamenti in migliaia di geni. Leucemia, al contrario, comporta variazioni di pochi geni.

Bredel detto il modo per identificare i giocatori chiave era determinare quali geni ha il maggior numero di collegamenti con altri geni nella rete. "Non ci preoccupiamo gangster sulla strada. Volevamo trovare i grandi capi", ha detto Bredel. "Se si buttarle fuori, allora avete un grande effetto su tutti gli altri geni della rete."

Per fare questo, Bredel e colleghi hanno esaminato i livelli molecolari e profili genetici di più di 500 tumori cerebrali di pazienti provenienti da tutto il paese così come i profili clinici dei pazienti. Primo studio di Bredel riporta i principali mutato 31 geni ha scoperto che compongono rete primaria del tumore. Questi geni rappresentano un modello ricorrente delle mutazioni più importanti nel tumore.

"Se molti di questi geni sono stati mutato, il più aggressivo tumore e il tempo di meno che il paziente sarebbe sopravvissuto", ha detto Bredel. Questi sono chiamati geni hub, perché sono al centro di tutte le interazioni gene mutato.

Nel secondo studio, Bredel riferisce sull'interazione di due dei 31 geni che sono più frequentemente e contemporaneamente interessate da alterazioni genetiche. Uno di questi geni è EGFR (epidermal growth factor receptor), un giocatore noto in molti tumori e conosciuto come un oncogene. EGFR ha importanza fisiologica nello sviluppo normale. In quasi la metà dei pazienti con glioblastoma, EGFR è mutato e anormalmente attivato, come se il suo quadrante è piegato a gomito in modo permanente "alto".

Bredel ha scoperto che l'altro gene, Annexin A7, è una guardia di vitale importanza il cui compito è quello di fermare la crescita tumorale regolando il gene EGFR. Bredel trovato Annexin A7 è stato perso o diminuito in molti tumori maligni al cervello dei pazienti. Il motivo era la sua base di origine - cromosoma 10 - era stata spazzata via in circa il 75% dei tumori.

Lo studio ha mostrato la presenza e la quantità di Annexin A7 nel tumore maligno al cervello predice esattamente quanto tempo un paziente glioblastoma sopravviverà. Il più Annexin A7, più restrizioni alla crescita del tumore e la più lunga sopravvivenza. Bredel ha detto che l'identificazione di Annexin A7 come un importante regolatore di EGFR fornisce una ragione biologica per la perdita in parallelo frequente del cromosoma 10 e il guadagno del gene EGFR in glioblastomi.

In laboratorio, Bredel testato il rapporto tra EGFR e Annexin A7 per cercare di capire esattamente come abbiano influito il tumore. Lavorare con le cellule tumorali del cervello, Bredel ha aumentato il livello di EGFR e, in parallelo, eliminato Annexin A7. Le cellule tumorali sono cresciute molto più velocemente rispetto alle cellule tumorali in cui solo un gene è stato modificato.

"E 'come un' acquistare due, prendi due 'vendita", ha detto Bredel. "Il tumore, dice, 'sto facendo un buon affare. Ho intenzione di comprare queste due mutazioni, perché sarà molto gratificante per me'."

Con una mutazione che ha aumentato EFGR e l'altro che ha eliminato cromosoma 10 e Annessina A7, il tumore era libero di proliferare incontrollato.

"Comprendere il ruolo chiave di Annexin A7 in tumori cerebrali maligni offre l'opportunità di un nuovo target terapeutico", ha detto Bredel. "La sfida è ora che abbiamo stabilito che questo gene è importante, come possiamo modulare attraverso la terapia del cancro molecolare?"

"Vogliamo estendere la sopravvivenza dei pazienti, di trasformare questa malattia iper-acute in una malattia tumorale più cronica", ha detto Bredel. "Forse un giorno, un paziente glioblastoma sarà in grado di vivere per 10 o 20 anni dopo la diagnosi."

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