Stessa proteina che spara fino ERK cancro-promuovere blocca anche la sua attivazione

Aprile 5, 2016 Admin Salute 0 2
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Una proteina che è intimamente coinvolto nella segnalazione delle cellule di cancro-promuovere mantiene anche una componente chiave del percorso di segnalazione legato e inattiva, un team guidato da scienziati dell'Università del Texas MD Anderson Cancer Center riporta questa settimana in Biologia Molecolare Nature Structural.

Shc, pronunciato "Schick", gioca un ruolo chiave in segnali che portano alla proliferazione cellulare (e cancro) quando le cellule vengono stimolate attivando, però si scopre improvvisamente rivela essere un tumore-soppressore, mantenendo Erk sotto gli involucri quando una cellula è meno attivo , ha detto l'autore senior John Ladbury, Ph.D., professore presso il Dipartimento di Biochimica e Biologia Molecolare del MD Anderson.

"Spc è un punto di controllo per evitare di crescita delle cellule di controllo, legandosi a ERK quando una cella non viene stimolata da fattori di crescita", ha detto Ladbury. "Altrimenti, lo sfondo di livello inferiore di segnalazione che è sempre presente in una cellula sarebbe incontrollata."




Mantenere Erk sotto controllo, mentre le gira al minimo cellulari

Sovraespressione di Erk si verifica in molti tipi di cancro, tra cui ovaie e il cancro alla prostata e linfoma di Hodgkin, il controllo in modo cellulare della sua attività è importante.

In assenza di stimolazione esterna da fattori di crescita, le cellule rimangono attivi ma si verificano livelli inferiori di segnalazione cellulare, che Ladbury fronte di un minimo macchina, pronto a rotolare. In queste condizioni meccanismi di controllo sono in atto per evitare che la cella a calci in marcia. Shc risulta essere uno di questi controller.

"Stiamo essenzialmente guardando il cellulare in un riposo, ma pronto, lo stato", ha detto Ladbury. "Direi che è probabilmente più simile a una cellula si comporta nel tessuto, non è normalmente sempre un sorso di fattori di crescita, come è spesso il modo in cui indaghiamo segnalazione in esperimenti in laboratorio. C'è ancora un sacco di cose nella cella, in fondo fondo l'attività. " Questi risultati indicano una serie di possibilità terapeutiche, compresa la misurazione dei livelli di concentrazione Shc come strumento diagnostico e di trovare farmaci piccola molecola che bloccano la crescita del fattore di segnalazione di Shc, tenendolo legato al Erk, Ladbury osservato.

I fattori di crescita prevedono doppia spinta per Erk

Quando il recettore del fattore di crescita adeguato è stimolato Erk è attivato nella via MAP chinasi. Si immerge nel nucleo cellulare e gira su una varietà di geni, azioni che contribuiscono alla proliferazione del cancro, la produzione dei vasi sanguigni e metastasi quando segnalazione è fuori controllo.

Quando tirosin-chinasi del recettore sulla superficie delle cellule in contatto con fattori di crescita, che normalmente inviano un segnale via Shc che innesca una catena di azioni che portano all'attivazione Erk. Ladbury e colleghi hanno esaminato i collegamenti di Shc al recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) segnalazione.

Il team si trovano in linee cellulari di mammifero che:

  • In condizioni non stimolata Shc lega al ERK nel citoplasma delle cellule in siti che sono uniche in entrambe le proteine ​​di legame.
  • Stimolazione via EGFR riduce questo collegamento, ma non per competere con Shc al sito di legame SHC-Erk.
  • Invece, stimolazione dall'esterno cellule, EGFR aggiunge gruppi fosfato a se stessa in siti specifici. Una di queste forme un vincolanti per Shc, che distorce la forma della proteina, rendendo impossibile per Erk per legare.
  • Sovraespressione di Shc diminuisce la quantità di attivata Erk, perché Shc asciuga le molecole Erk gratuiti.
  • L'esaurimento espressione Shc con breve RNA tornante determinato alti livelli di attivati ​​Erk.
  • Quando separato da Shc, Erk sposta nel nucleo e attiva i geni anche quando la cellula non riceve uno stimolo. Così senza l'influenza di controllo di Shc, Erk può scatenarsi nella cella dando luogo a riproduzione delle cellule sfrenato.

Collegamento SHC-Erk confermato

Ladbury e colleghi hanno poi testato i loro risultati nei C.elegans, un modello verme frequentemente impiegato nella ricerca biologica. Sia Shc e Erk sono molto simili tra uomini e vermi.

Gli esperimenti hanno dimostrato che i blocchi Shc funzione Erk sequestrando lontano dalla via Ras-Raf-Mek MAPK nei vermi. Senza il collegamento SHC-Erk, la via MAPK è attivato, provocando eccessiva attivazione Erk.

Stimolazione EGFR non solo scatena la normale attivazione di Erk via Shc e la via MAPK, Ladbury ha detto, ma libera anche Erk per una maggiore disponibilità per l'attivazione rompendo il legame di Shc.

Co-autori con Ladbury sono primo autore Kin Man Suen e Chi-Chuan Lin, Ph.D., Fernando Melo, Ph.D., Zamal Ahmed, Ph.D., e Stefan Arold, Ph.D., tutti MD Dipartimento di Anderson di Biochimica e Biologia Molecolare; Roger George, Ph.D., del London Research Institute of Cancer Research UK; Eleanor Biggs, dell'Università di Bath, Bath, UK; e Melanie Drake e Swathi Arur, Ph.D., del Dipartimento di Genetica di MD Anderson.

Suen è uno studente laureato presso l'Università del Texas Graduate School di Scienze Biomediche, che è gestito congiuntamente da MD Anderson e The University of Texas Health Science Center a Houston. Ladbury e Arold sono affiliati con il Centro per Biomolecolare Struttura e funzione al MD Anderson.

Il finanziamento per questa ricerca è stato fornito da sovvenzioni dal National Institutes of Health (GM98200), il G. Harold e Leila Y. Mathers Charitable Foundation e l'MD Anderson Cancer Center Trust. MD Anderson riceve anche un Cancer Center sovvenzioni dal National Cancer Institute del National Institutes of Health (P30 CA016672).

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