Strategia di screening innovativa scopre rapidamente nuovi farmaci candidati, nuova biologia

Giugno 2, 2016 Admin Salute 0 58
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Per illustrare la potenza della tecnica innovativa, i ricercatori TSRI usati per identificare un composto che mostra la promessa nel trattamento del diabete obesità-linked. Allo stesso tempo, erano in grado di identificare l'enzima grasso celle che il composto inibisce - un enzima che non è ancora stato al centro dello sviluppo di farmaci diabete.

"Questa strategia integrata che abbiamo sviluppato ha il potenziale per accelerare la scoperta di importanti percorsi biologici e può portare a un più rapido sviluppo di nuovi farmaci per le malattie più", ha detto TSRI Professore Associato Enrique Saez.




Saez e il suo collega Benjamin F. Cravatt, presidente del Dipartimento di Chimica Fisiologia del TSRI, erano i maggiori autori del nuovo studio, che è riportato 22 dicembre 2013, in un tema in linea anticipo di Nature Chemical Biology.

Facilitare Drug Discovery

La nuova strategia ha un grande potenziale per ottimizzare la scoperta di farmaci, un processo la cui importanza per la salute umana difficilmente può essere sottovalutata.

In genere, gli scienziati farmaceutici avviare il processo di rilevamento da parte di "screening" grandi librerie di composti chimici in cerca di uno o pochi che potrebbe curare le malattie. La strategia dominante degli ultimi decenni è stato per lo screening di composti per un'attività specifica contro un bersaglio noto, per esempio, inibendo la funzione di un certo enzima pensato per essere critico per la malattia in questione. Uno dei principali vantaggi di questo screening "basato su target" è che usa i test biochimici che possono essere fatte in modo relativamente semplice in una provetta - o meglio, in una vasta gamma di provette minuscoli via automatizzati, sistemi rapidi di screening che ordinare attraverso centinaia di migliaia di composti diversi.

Lo screening basato Target-ha permesso agli scienziati di scoprire molti nuovi farmaci utili, ma alcuni si chiedono se questa strategia di base scoperta ha già preso tutte le "frutta a basso impiccagione." Negli ultimi anni, composti selezionati con test in vitro a target hanno sembrava essere avendo sempre più spesso quando testato in ambienti biologici più realistici di cellule e animali.

Una strategia più vecchio, lo screening "fenotipica", evita molto di questo problema verificando composti per la loro capacità di produrre un effetto desiderato direttamente sulle cellule viventi. Purtroppo, questi test basati su cellule spesso lasciano aperta la questione di come funziona un composto utile. "Se non sai quello che il suo bersaglio molecolare rilevante è, quindi lo sviluppo di quel composto in una droga - ottimizzare la sua potenza, la sua selettività, la sua emivita nel sangue e così via - sta per essere difficile", ha detto Saez.

Identificare i bersagli molecolari di composti selezionati da schermi fenotipici è tipicamente gravoso e che richiede tempo. Ma nel loro nuovo studio, Saez, Cravatt ei loro colleghi sono stati in grado di accelerare il processo drammaticamente. Infatti, il loro approccio di screening fenotipico e target-identificazione combinato ha permesso loro di scoprire rapidamente, caratterizzare e effettuare prove precliniche di un nuovo potenziale farmaco per il diabete obesità-linked: una malattia metabolica complessa che colpisce 347 milioni di persone in tutto il mondo.

Un candidato nuovo Diabetes Drug, Plus Il Insights nel Disease

La strategia si avvale della crescente disponibilità di speciali librerie di composti correlati che agiscono come inibitori di intere classi di enzimi. In questo caso, i ricercatori hanno utilizzato una serie di composti, recentemente sintetizzati da laboratorio Cravatt, che tendono ad inibire idrolasi serina - una vasta famiglia di enzimi cui membri partecipano nella maggior parte dei processi biologici nei mammiferi.

Gli scienziati hanno iniziato con uno schermo fenotipica, prova la loro libreria di composti per la capacità di rendere le cellule adipose giovani maturano velocemente e memorizzare più grasso. Il deposito di grasso Meglio significa che meno perdite di grasso dalle cellule adipose nel fegato, muscoli e pancreas - un processo che si verifica spesso con l'obesità, spesso interferendo con insulina segnalazione sufficiente per portare sul diabete.

Lo schermo ha prodotto rapidamente diversi composti che hanno un forte effetto nel promuovere grasso cellule deposito di grasso. I ricercatori hanno poi usato un metodo chiamato "profiling per attività" per identificare le idrolasi serina grasso delle cellule che i composti inibiti più forte. Uno dei composti più potenti, WWL113, rivelò lavorare principalmente inibendo Ces3, un enzima idrolasi serina che gli scienziati non hanno studiato nel contesto di obesità o diabete.

I ricercatori hanno dimostrato rapidamente l'efficacia di WWL113 in due diversi modelli murini di diabete obesità-linked - quello in cui i topi sono geneticamente programmati per diventare obesi e diabetici, e un altro in cui i topi normali sono obesi e diabetici con una dieta ricca di grassi. "Gli animali trattati hanno mostrato resistenza a un aumento di peso - non stavano mettendo su più peso come i controlli", ha detto Saez. "Il loro biochimica del sangue è stato anche sempre normalizzata, i loro livelli di glucosio, trigliceridi e colesterolo scendevano verso livelli normali."

In questi test topo, WWL113 - senza ottimizzazione per l'uso come farmaco - eseguita circa così come il trattamento del diabete rosiglitazone approvato dalla FDA (Avandia). In particolare, il nuovo composto mancava uno degli effetti collaterali che i farmaci in classe di rosiglitazone hanno nei topi: l'accumulo tossico di lipidi nel fegato. "Il nostro compound cancella lipidi dal fegato di topo diabetico, mentre rosiglitazone ha l'effetto opposto", ha detto Saez.

Per esplorare la rilevanza di questi risultati agli esseri umani, la squadra ha lavorato con TSRI collaborare ricercatori in Australia per testare campioni di grasso da esseri umani obesi e diabetici. I test hanno confermato che la versione umana di Ces3 è anche insolitamente attiva in tali pazienti. Questo suggerisce che un inibitore può anche funzionare come un trattamento del diabete nelle persone.

Saez ei suoi colleghi prossimo concentrerà sull'utilizzo della nuova strategia di screening per scoprire percorsi più biologici che potrebbe produrre nuovi meccanismi per sviluppare potenziali terapie.

Collaboratori allo studio, "fenotipica integrata e basata sulle attività di profilazione link Ces3 a obesità e diabete", incluso anche il primo autore Eduardo Dominguez, poi un borsista postdottorato nel laboratorio Saez; nonché di TSRI Andrea Galmozzi, Jae Won Chang, Ku-Lung Hsu, Joanna Pawlak, Weiwei Li, Cristina Godio, Jason Thomas, David Partida, Sherry Niessen e Daniel K. Nomura; e ricercatori australiani Paul E. O'Brien e Matthew J. Watt della Monash University, e Aaron P. Russell della Deakin University.

Lo studio è stato finanziato in parte dal National Institutes for Health (DK081003, DK099810), l'American Diabetes Association, The McDonald Centro di diabete di tipo 2 e obesità, la Salute e medicina Consiglio Nazionale delle Ricerche in Australia, la Fondazione Hewitt per la ricerca medica e la Xunta de Galicia, Spagna.

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