Stress cellulare provoca Fatty Liver Disease In Mice

Giugno 7, 2016 Admin Salute 0 3
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Un University of Iowa ricercatore ei suoi colleghi presso l'Università del Michigan hanno scoperto un legame diretto tra interruzione di un processo di pulizia cellulare critico e la malattia del fegato grasso, una condizione che causa il grasso di accumularsi nel fegato.

I risultati, pubblicati nel 9 dicembre della rivista Developmental Cell, potrebbe aprire nuove vie per la comprensione e forse trattamento delle malattie del fegato grasso, che è la forma più comune di malattia del fegato nel mondo occidentale e può influenzare come molti come uno in tre adulti americani. Anche se il fegato grasso in sé non è necessariamente causa la malattia, si è associato a gravi patologie come il diabete, la sindrome metabolica, cirrosi epatica e il fegato.

Lo studio, condotto da Tom Rutkowski, Ph.D., assistente professore di anatomia e biologia cellulare presso la UI Roy J. e Lucille A. Carver College of Medicine, e Randal Kaufman, Ph.D., professore di chimica biologica e interna medicina presso l'Università del Michigan Medical School, spettacoli che hanno sconvolto il ripiegamento delle proteine ​​provoca fegato grasso nei topi. La scoperta è il primo a dimostrare un legame diretto tra questa forma di stress cellulare e il metabolismo dei grassi anormale.




Proteine ​​piegatura, che si verifica in un compartimento cellulare chiamato reticolo endoplasmatico (ER), è un processo cellulare vitale perché le proteine ​​devono essere ripiegati correttamente in forme tridimensionali definiti per un funzionamento. Proteine ​​mal ripiegate spiegato o sono un segno di stress cellulare e può causare seri problemi - proteine ​​mal ripiegate provocano placche amiloidi presenti nella malattia di Alzheimer. Le cellule si basano su un sistema molto sensibile noto come unfolded proteina risposta (UPR) per evitare lo stress cellulare causato da problemi di ripiegamento delle proteine.

Per studiare come le cellule si adattano allo stress, i ricercatori hanno creato topi che mancavano un componente della UPR. In condizioni normali, i topi con la mutazione genetica guardavano e si comportavano normalmente. Tuttavia, i topi mutanti erano molto meno in grado di far fronte allo stress cellulare provocato da perturbato folding delle proteine ​​di topi wild-type. Inoltre, il team ha scoperto che la proteina misfolding causato fegato grasso nei topi con la mutazione.

"Non abbiamo deciso di capire la malattia del fegato grasso", ha detto Rutkowski, che era un ricercatore post-dottorato presso l'Università del Michigan laboratorio di Kaufman quando lo studio è stato fatto. "Eravamo davvero cercando di capire la biologia di base di come le cellule rispondono allo stress, e attraverso il nostro approccio a questa domanda fondamentale siamo stati in grado di identificare una connessione a una condizione che è di enorme importanza per la salute umana.

"Quando ci siamo resi conto che i nostri esperimenti per indagare proteine ​​pieghevole anomalie producevano malattia del fegato grasso, di conseguenza, è legato con precedenti prove circostanziali suggeriscono che lo stress ER potrebbero essere coinvolti nel ruolo del fegato nel metabolismo dei grassi", ha aggiunto.

I ricercatori hanno seguito sul risultato e scoperto che i topi hanno sviluppato anche il fegato grasso, se la loro capacità di piegare le proteine ​​nel ER è stato geneticamente compromessa, anche quando l'UPR era funzionalmente intatto. Questo risultato suggerisce che l'UPR è in grado di proteggere il fegato contro ER stress in una certa misura, ma fegato grasso risulterà quando lo stress è troppo grave.

Ulteriori analisi dei modelli di topi identificati alcuni dei geni che collegano ER stress prolungato con il metabolismo dei grassi difettoso nel fegato. In particolare, la squadra ha trovato che lo stress ER irrisolto porta ad espressione persistente di un gene denominato CHOP e che porta a cambiamenti nell'espressione dei geni del metabolismo dei grassi. I topi senza CHOP sono stati parzialmente protetto dal fegato grasso.

I risultati suggeriscono che non è un'interruzione di una specifica proteina che ha causato fegato grasso, ma ciò che perturba la capacità del ER piegare proteine ​​correttamente che è importante. Se questo dato vale per malattia del fegato grasso in esseri umani, le terapie volte a migliorare il ripiegamento delle proteine ​​nel ER, o inibendo CHOP, potrebbero contribuire a trattare la condizione.

"Il nostro studio non prova che perturbando protein folding può portare a fegato grasso", Rutkowski, ha detto. "Il passo successivo è quello di verificare se le sollecitazioni reali fisiologici come il consumo cronico di alcol, l'obesità e l'infezione virale anche portare a malattie del fegato grasso attraverso i problemi di proteine ​​pieghevoli in ER."

Oltre a Rutkowski e Kaufman, che è anche un Howard Hughes Medical Institute, i membri chiave del team di ricerca incluso Jun Wu, Ph.D., che era uno studente laureato presso l'Università del Michigan Medical Center, e Mahmood Hussain, Ph. D., alla State University di New York Downstate Medical Center. I ricercatori della University of Michigan Medical Center; l'Università di Washington, Seattle, Wash .; e Wayne State University, Detroit, Michigan., anche sono stati coinvolti nello studio.

Lo studio è stato finanziato in parte dal National Institutes of Health

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