Strumento di New Chemical Kit Manipola mitocondri, rivela Insights Into Drug tossicità

Giugno 11, 2016 Admin Salute 0 3
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Perché quasi 1 milione di persone che assumono le statine per abbassare il colesterolo spesso esperienza crampi muscolari? Perché è che nel raro caso in cui un diabetico prende farmaco per i vermi intestinali, i suoi livelli di glucosio migliorare? C'è qualche base scientifica per gli effetti sulla salute presunti del tè verde?

Un nuovo toolkit chimica fornisce la prima spiegazione clinica per questi e altri misteri fisiologici. Le risposte, si scopre, tutto si riducono ai mitocondri, quei piccoli organelli che galleggiano intorno nel citoplasma cellulare, spesso descritti come le batterie della cellula.

Un gruppo di ricerca guidato da Harvard Medical School professore assistente e Broad Institute membro associato Vamsi Mootha ha sviluppato un toolkit che isola cinque aspetti primari della funzione mitocondriale e analizza come i singoli farmaci influenzano ciascuna di queste aree.




Negli ultimi decenni, i mitocondri sono sempre stata intesa come un fattore determinante per la salute cellulare. D'altra parte, la disfunzione mitocondriale può portare a molte condizioni neurodegenerative nonché malattie metaboliche come il diabete. Dal momento che i mitocondri sono responsabili per trasformare il cibo che mangiamo in energia che guida i nostri corpi, questi e altri collegamenti sono logiche. Tuttavia, non vi è ancora stato un metodo sistematico per interrogare a fondo tutti gli aspetti dell'attività mitocondriale.

"Storicamente, la maggior parte degli studi su mitocondri sono stati fatti da isolandoli dal loro ambiente normale", dice Mootha, che è anche un membro del Center for Human Genetic Research al Massachusetts General Hospital. "Abbiamo voluto analizzare mitocondri nel contesto di cellule intatte, che poi ci danno un quadro di come i mitocondri si riferiscono a loro ambiente naturale. Per fare questo abbiamo creato un compendio di screening che potrebbe poi essere estratto con il calcolo."

Per analizzare a fondo questi organelli, Mootha e il suo team concentrato su cinque caratteristiche di base di attività mitocondri, guardando come una biblioteca di 2.500 composti chimici influenzato sottoprodotti tossici mitocondriali (come tutte le "fabbriche chimiche" mitocondri producono i propri rifiuti tossici), livelli di energia, la velocità con cui le sostanze passano attraverso questi organelli, potenziale di membrana, e l'espressione dei principali geni mitocondriali e nucleari. (I mitocondri contengono proprio genoma, composto da circa 37 geni negli esseri umani.)

"E 'proprio come prendere l'auto in un motore di diagnosi", spiega Mootha. "Il meccanico analizza la batteria, il sistema di scarico, la cintura di ventilatore, ecc, e di conseguenza produrrà quindi una lettura-out per l'intero sistema. Questo è analogo a quello che abbiamo fatto."

Come risultato di queste ricerche, Mootha e il suo gruppo prodotto tre risultati principali.

Innanzitutto, la squadra scoperto un percorso attraverso il quale i mitocondri e genoma nucleare della cellula comunicano tra loro. Essi pensano che questa scoprendo che alcuni farmaci in realtà ha rotto la comunicazione tra questi due genomi. Con reverse engineering effetti tossici dei farmaci ', possono essere in grado di ricostruire la normale funzionalità.

In secondo luogo, il team ha esaminato una classe di farmaci che abbassano il colesterolo chiamati statine. Circa 100 milioni di americani prendono statine, e tra quel gruppo, circa 1 milione di esperienza crampi muscolari e dolori. Studi precedenti hanno suggerito che sono stati coinvolti i mitocondri, ma l'evidenza clinica sono rimasti contrastanti. Mootha ei suoi colleghi hanno scoperto che tre delle sei statine (Fluvastatina, Lovastatina, e simvastatina) interferito con livelli di energia mitocondri, come ha fatto la droga pressione sanguigna propranololo. Quando combinati, l'effetto è stato peggio.

"E 'probabile che un buon numero di pazienti con malattia di cuore sono in uno di questi tre statine e propranololo," dice Mootha, "I nostri studi cellulari prevedono che questi pazienti potrebbero essere a più alto rischio di sviluppare i crampi muscolari. Ovviamente, questa è solo un'ipotesi, ma ora questo è facilmente verificabile. "

Il terzo e forse più clinicamente rilevante scoperta si basa su un documento Mootha coautore nel 2003, un documento che ha dimostrato come il diabete di tipo 2 è stato collegato a una diminuzione dell'espressione dei geni mitocondriali. Un documento successivo e non collegati mostrava una relazione tra diabete di tipo 2 e un aumento sottoprodotti tossici mitocondriali. Il gruppo di Mootha deciso di interrogare la loro toolkit e vedere se ci fossero le droghe che hanno interessato entrambe queste funzioni, farmaci che possono aumentare l'espressione genica, riducendo sprechi mitocondriale.

Infatti, hanno trovato sei composti che ha fatto proprio questo, cinque dei quali sono stati noti per perturbare citoscheletro della cellula, cioè, l'impalcatura che da una cellula della sua struttura.

"I nostri dati mostrano che quando si inficiano il citoscheletro della cellula, che invia un messaggio per aumentare mitocondri, accendendo l'espressione genica e far cadere i sottoprodotti tossici", spiega Mootha. "Il collegamento tra il citoscheletro e l'espressione genica mitocondriale è mai stato mostrato prima e potrebbe essere molto importante biologia cellulare di base."

Dei cinque farmaci che hanno fatto questo, uno, chiamato Deoxysappanone, si trova nel tè verde ed è noto per avere effetti anti-diabetici. Un altro, chiamato Mebendazole, è utilizzato per il trattamento delle infezioni da vermi intestinali. Questo collegamento dà una spiegazione razionale a caso i rapporti in cui i diabetici trattati con Mebendazole sono descritti i miglioramenti nei loro livelli di glucosio, mentre sul farmaco.

I ricercatori intendono approfondire alcune delle questioni biologiche fondamentali che questo studio ha sollevato, primo tra tutti il ​​rapporto tra il citoscheletro e mitocondri. Hanno in programma anche di utilizzare questo toolkit per sviluppare strategie per il ripristino normale funzione mitocondriale in determinate condizioni metaboliche e neurodegenerative in cui è ripartito.

Journal riferimento: "su larga scala chimico dissezione della funzione mitocondriale" Nature Biotechnology, February 24, prima edizione on line. Bridget K Wagner (1,5), Toshimori Kitami1 (2,5), Tamara J Gilbert (1), David Peck (1), Arvind Ramanathan (1), Stuart L Schreiber (1), Todd Golub R (1,3 ) e Vamsi K Mootha (1,2,4)

  1. Broad Institute del Massachusetts Institute of Technology e Harvard, Cambridge Seven Center, Cambridge, MA
  2. Center for Human Genetic Research, Massachusetts General Hospital, 185 Cambridge Street, Boston, MA
  3. Dipartimento di Oncologia Pediatrica, Dana-Farber Cancer Institute, 44 Binney Street, Boston, MA
  4. Dipartimento di Systems Biology, Harvard Medical School, 200 Longwood Avenue, Boston, MA

    Questa ricerca è stata finanziata da sovvenzioni dal American Diabetes Association e la Richard e Susan Smith Family Foundation.

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