Struttura Di Regulator gene che gioca un ruolo chiave nel cancro Risolto

Giugno 9, 2016 Admin Salute 0 3
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Gli scienziati del Wistar Institute hanno collaborato a un importante progresso nella comprensione di un regolatore gene che contribuisce ad alcuni dei tumori più letali negli esseri umani. Il culmine di 10 anni di lavoro, la loro ricerca apre la strada per lo sviluppo di nuove terapie antitumorali.

Durante gran parte della sua vita, il DNA che risiede in ognuna delle nostre cellule esiste in una forma inattiva, immagazzinata all'interno di strutture densamente annodati nel nucleo delle cellule. Lì, il DNA è avvolto spool-come intorno proteine ​​chiamate istoni, che legano e limitano l'attività del DNA. Per una cella per attivare un gene, molte proteine, chiamate fattori di trascrizione, il lavoro di concerto per separare il DNA da istoni. Una famiglia di fattori di trascrizione sono enzimi noti come i cappelli, o istone acetiltransferasi, che trasferiscono gruppi acetato sui istoni.

Scienziati Wistar, in collaborazione con i ricercatori della Scuola di Medicina dell'Università John Hopkins, hanno fatto un importante passo avanti nella comprensione della struttura e della funzione di un enzima chiave HAT chiamato p300/CBP.




A differenza di molti cappelli, che regolano l'espressione di pochi geni, p300/CBP è coinvolto nell'attivazione di un'ampia varietà di geni. Inoltre, p300 aberrante/attività CBP contribuisce al pancreas, colon, e il cancro ai polmoni - tra i tumori più letali negli esseri umani - così come il cancro gastrico e della tiroide e delle leucemie. Oltre ad agire come un oncoprotein promuovendo tumori, p300/CBP può anche sopprimere i tumori.

Queste proprietà insolite hanno p300/CBP uno degli enzimi più studiati nella famiglia HAT, e un bersaglio per lo sviluppo di nuovi farmaci anti-cancro, dice Ronen Marmorstein, Ph.D., professore del Espressione genica e regolamento Program presso Wistar e autore senior e autore corrispondente dello studio. Philip A. Cole presso la Johns Hopkins è anche un autore senior e autore corrispondente.

"E 'insolito avere un cappello che è così implicato nel cancro, e ancora più raro avere uno che ha sia soppressore del tumore e attività oncoprotein", dice Marmorstein.

In un rapporto pubblicato nel 14 febbraio della rivista Nature, Marmorstein, Cole ed i loro colleghi dettaglio la loro spiegazione della struttura tridimensionale di un p300/CBP dominio HAT, o segmento, legato a una piccola molecola che inibisce la sua attività . Lo studio rivela inoltre come il sito e chimica meccanismo di legatura dell'enzima consentirgli di regolare un'ampia varietà di geni.

p300/CBP è da tempo riconosciuto per la sua capacità di coinvolgere altri fattori di trascrizione nella regolazione dell'espressione genica. Circa 10 anni fa, quando gli scienziati hanno scoperto che p300/CBP ha avuto anche l'attività dell'istone acetiltransferasi, Marmorstein e il suo gruppo ha iniziato a lavorare per determinare la struttura tridimensionale.

Ma la risoluzione che la struttura non era impresa facile. I ricercatori hanno cercato di creare cristalli di p300/CBP analizzare mediante cristallografia a raggi X, una tecnica analitica ampiamente utilizzata in cui i raggi X sono trasmessi a cristalli contenenti la proteina di interesse. La struttura tridimensionale della proteina cristallizzato viene dedotta analizzando il pattern di diffrazione di raggi X causata dalla disposizione degli atomi nel cristallo proteine.

Marmorstein ei suoi colleghi hanno trascorso anni cercando di cristallizzare p300/CBP - un processo reso terribilmente difficile dalla tendenza della proteina a perdere la sua forma funzionale al momento di isolamento per la cristallizzazione.

Nel 2004 una svolta è stata fatta quando Paul Thompson, un borsista post-dottorato nel laboratorio Cole al momento e coautore dello studio, ha scoperto perché la proteina eseguita così male: p300/CBP funziona non solo per acetylate istoni ma si acetila anche.

Thompson ha trovato un modo per evitare che questa auto-acetilazione con un "trucco chimico" per produrre la proteina in una forma che non conteneva gruppi acetilici. Utilizzando alcuni trucchi supplementari per contrastare flessibile e natura "floppy" dell'enzima, gli scienziati sono stati quindi in grado di cristallizzare esso.

Gli studi della struttura dimostrano che p300/CBP contiene una tasca di legame che è adatto per l'associazione con una vasta gamma di substrati - le molecole si lega con - e rende p300/CBP più "promiscui" di altri cappelli, dice Marmorstein.

Inoltre, p300/CBP utilizza un romanzo "hit-and-run" meccanismo chimico per convertire i propri supporti per i prodotti proteici risultanti. Il meccanismo chimico differisce da quelli impiegati da altri HATs fatto che il substrato si lega istone solo transitoriamente, lasciando dopo un breve incontro.

Questo meccanismo e fuggi è coerente con la capacità del enzima acetylate una varietà di substrati, perché non c'è bisogno di legare in modo molto stabile, dice Marmorstein.

Il meccanismo chimico impiegato da p300/CBP promette bene anche per la progettazione di farmaci contro il cancro in grado di individuare p300/CBP senza influenzare altri enzimi - e causare effetti collaterali indesiderati. "A causa di p300/meccanismo chimico del CBP, che differisce da quella di altri cappelli, un inibitore che lavora contro questa famiglia di enzimi probabilmente non funzionerà contro gli altri", spiega Marmorstein.

Gli scienziati stanno lavorando per chiarire ulteriormente le funzioni di p300/CBP e di risolvere più grandi strutture della proteina. Hanno in programma di utilizzare le informazioni che hanno già acquisito per sviluppare inibitori di p300/attività di CBP - ricerca che aprirà la strada allo sviluppo di nuove terapie anti-cancro, dice Marmorstein.

Oltre agli autori anziani Marmorstein e Cole, coautori dello studio sono Xin Liu e Kehao Zhao, Ph.D., a Wistar e Ling Wang, Paul R. Thompson e Yousang Hwang della Johns Hopkins.

La ricerca è stata sostenuta da sovvenzioni dal National Institutes of Health; le fondamenta FAMRI, Kaufman, e Keck; e la ricerca Enhancement Programma del Commonwealth universale del Dipartimento della Salute della Pennsylvania.

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