Struttura scoperto per la tubercolosi promettente bersaglio farmacologico

Marzo 25, 2016 Admin Salute 0 2
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Con la struttura della proteina in mano, dicono gli scienziati, i progettisti di droga hanno un modo chiaro in avanti per indebolire la parete cellulare e uccidere questi batteri mortali. I loro risultati sono riportati in un articolo pubblicato on line 25 ottobre nella struttura.

"Abbiamo conosciuto per un po 'che questa proteina sarebbe un buon obiettivo di droga, ma senza un modello strutturale, la scoperta della droga è come cieca scegliendo oggetti casuali per adattarsi in un piccolo foro di forma e dimensione sconosciuta. I risultati del nostro studio hanno tolto la benda ", dice L. Mario Amzel, Ph.D., professore e direttore del Dipartimento di Biofisica e chimica biofisica presso la Facoltà di Medicina dell'Università John Hopkins.




Il team della Johns Hopkins utilizzato una tecnica chiamata cristallografia a raggi X per disperdere radiazioni una porzione appositamente preparato dell'enzima che forma i legami molecolari unici all'interno della parete cellulare di Mycobacterium tuberculosis. Hanno quindi utilizzato informazioni sulla direzione e l'intensità della radiazione diffusa per costruire un modello 3-D della disposizione degli atomi nel dell'enzima.

Mario A. Bianchet, Ph.D., assistente professore di neurologia presso la Johns Hopkins e membro del gruppo di ricerca, afferma che la sfida di infezione da TBC è che la maggior parte del trattamento farmacologico standard di lungo e costoso è solo per sbarazzarsi del circa 1 per cento dei batteri che persistono dopo la prima settimana di trattamento di un paziente. "Le 'persistenti' resistono in parte a causa dei legami unici all'interno delle cellule. Le loro pareti cellulari formano una spessa, di confine a tre strati tra i batteri e il mondo esterno, tra cui uno strato intermedio di molecole ad incastro, chiamate peptidoglicani, che forma un rete simile a una recinzione ", dice Bianchet.

Peptidoglicani sono lunghe catene di molecole di zucchero individuali con rami corti proteici che si estendono da ogni altro zucchero alternando i lati della catena. Enzimi specifici legano i rami di proteine ​​tra loro per creare un reticolo. Nella maggior parte delle specie di batteri, Amzel dice, la maggior parte dei legami tra questi rami sono creati tra posizione 4 su un ramo e posizione 3 su un ramo opposto. In M. tuberculosis, tuttavia, la maggior parte delle obbligazioni sono creati tra le posizioni 3 su entrambi i rami. I più comuni antibiotici interferiscono con l'enzima che crea i legami 4-3, che è sufficiente per destabilizzare la parete cellulare e uccidere la maggior parte dei batteri TB.

I batteri che persistono hanno un livello particolarmente elevato di 3-3 legami tra le catene peptidoglicano nelle loro pareti cellulari. Questi 3-3 obbligazioni sono creati da un enzima diverso, quello che Amzel e Bianchet studiati, che non è specifico a tutte le droghe attuali. Oltre a mostrare la struttura dell'enzima, il team ha anche mostrato una molecola peptidoglicano all'interno del sito d'azione in cui sono realizzati i legami 3-3, dando ai progettisti farmaco anche ulteriori dettagli sul modo in cui funziona la proteina.

Amzel aggiunge che "oltre la lotta contro la tubercolosi, la struttura di questo enzima può aiutare a combattere altri batteri patogeni che hanno gli enzimi simili, come Enterococcus faecium e formano spore, resistente ai farmaci Clostridium difficile."

Altri autori sulla carta includono Sabri Erdemli, Radhika Gupta, William Bishai e Gyanu Lamichhane da The Johns Hopkins University.

Questo lavoro è stato sostenuto da sovvenzioni dal National Institutes of Health Office del Direttore (DP2OD008459) e l'Istituto Nazionale di allergie e malattie infettive (1R56AI087749).

Sul Web:
Link all'articolo

Amzel Lab

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