Studi Trova basi molecolari per difetti cerebrali in determinate distrofie muscolari

Aprile 11, 2016 Admin Salute 0 0
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Iowa City, Iowa - Mettendo insieme un puzzle biochimico e genetico, University of Iowa ricercatori ei loro colleghi hanno rivelato un nuovo meccanismo molecolare che sembra essere la causa principale di un sottoinsieme delle distrofie muscolari.

La maggior parte delle distrofie muscolari, come suggerisce il nome, indebolire e distruggere i muscoli. Tuttavia, distrofie, come Fukuyama Distrofia muscolare congenita, sindrome di Walker-Warburg (WWS) e muscolo-occhio-cervello (MEB) malattia coinvolgono anche anomalie cerebrali che causano ritardo mentale grave nei pazienti.

"Si tratta di un interessante gruppo di distrofie perché colpiscono più di muscoli", ha detto Kevin Campbell, Ph.D., il Roy J. Carver Cattedra di Fisiologia e Biofisica e capo ad interim del dipartimento, professore UI di neurologia, e un Howard Hughes Medical Institute (HHMI) Investigator.




I risultati di due nuovi studi di Campbell e dei suoi colleghi, che appaiono nel 25 luglio della rivista Nature, forniscono nuovi strumenti diagnostici che aiuteranno i medici fanno diagnosi precise e accurate prognosi per i pazienti con queste distrofie muscolari congenite. Gli autori principali delle due carte sono Dan Michele, Ph.D., un borsista postdottorato UI in fisiologia e biofisica e neurologia, e Steven Moore, MD, Ph.D., professore UI di patologia e uno staff medico con i Veterans Affairs Medical Center di Iowa City.

"Questi risultati migliorano la nostra comprensione della distrofia muscolare, e più si capisce, meglio attrezzata saremo di sviluppare terapie", ha detto Campbell. "I risultati sono importanti anche per la consulenza genetica appropriata."

Come sono state scoperte le cause genetiche di distrofie muscolari, un modello è emerso. Molte mutazioni genetiche muscolari-distrofia causando interessano componenti proteiche del complesso-distrofina glicoproteina. Questo grande complesso di proteine ​​fornisce un ponte essenziale tra strutture all'interno e all'esterno delle cellule e sembra essere critico per l'integrità fisica del muscolo. Sembrava probabile che un componente difettoso del complesso anche causerebbe distrofie coinvolgono anomalie cerebrali.

Negli articoli Natura, Campbell ei suoi colleghi dimostrano che distroglicano, una proteina nel complesso, è il giocatore chiave in queste distrofie, ma non a causa di un difetto nella proteina stessa. Piuttosto, il difetto genetico sta nel enzimi normalmente responsabili per l'aggiunta di residui di zucchero a questa proteina nucleo - un processo noto come glicosilazione. Come risultato, alcuni zuccheri non vengono aggiunti dystroglycan.

Sebbene Campbell scoperto dystroglycan più di 10 anni fa, questa è la prima volta è stato direttamente implicato nella distrofia muscolare. Nel corso degli anni, il laboratorio Campbell ha sviluppato anticorpi sonde per analizzare distroglicano. L'utilizzo di questi anticorpi, Michele ei suoi colleghi hanno dimostrato che la proteina distroglicano è presente nelle cellule muscolari di pazienti con malattia Fukuyama e MEB. Tuttavia, la proteina non ha un pieno complemento di allegati zucchero. La squadra inoltre riscontrato che il pattern di glicosilazione anormale impedisce dystroglycan di interagire con i suoi partner biologici normali, come molecole laminina, alla superficie delle cellule muscolari e nel cervello.

"Quando laboratorio di Kevin ha iniziato a studiare la biochimica del distroglicano, non avevamo idea che potrebbe essere clinicamente rilevante e tuttavia ora questi studi ci permettono di descrivere queste malattie cliniche", ha detto Michele.

Mentre Michele ei suoi colleghi stavano perseguendo gli indizi sulle funzioni biochimiche come distroglicano in cellule, Moore si proponeva di determinare il ruolo di distroglicano in funzione del cervello.

Utilizzando sofisticate tecniche genetiche, gli scienziati hanno creato topi UI specificamente mancava distroglicano nel loro cervello. Il team ha poi esaminato i topi e ha scoperto gravi difetti di sviluppo del cervello, che assomigliavano da vicino i difetti cerebrali negli esseri umani con Fukuyama, WWS e MEB. Questo convinse il gruppo di ricerca che la disfunzione distroglicano era effettivamente responsabile di anomalie cerebrali nei pazienti con distrofie muscolari congenite.

"Quando il cervello sviluppa normalmente, i neuroni sono generati in prossimità del centro del cervello e poi migrano verso la superficie per formare un normale corteccia cerebrale," spiega Moore. "In entrambe le distrofie muscolari congenite e l'eliminazione-modello di topo che abbiamo fatto, che la migrazione è anormale. Semplicemente eliminando la proteina (distroglicano) dal cervello, possiamo imitare le anomalie dello sviluppo del cervello presenti nei pazienti con distrofie muscolari congenite."

Campbell ha aggiunto che i risultati potrebbero anche implicare interruzione della funzione distroglicano in altre malattie neurologiche genetiche e acquisite in cui errori di migrazione neuronale sono coinvolti. Le nuove informazioni che distroglicano e la sua glicosilazione sono coinvolti nella migrazione neuronale è importante per comprendere il normale sviluppo del cervello anche.

Moore, lavorando con ex professore UI Toshinori Hoshi, Ph.D., ha dimostrato inoltre che l'assenza di distroglicano cervello interrotto un processo del cervello nota come potenziamento a lungo termine nei topi. Questo processo è associato con il rafforzamento delle connessioni tra cellule cerebrali, che a sua volta influenza apprendimento e memoria. Quindi, sembra che i topi privi di questa proteina hanno deficit cerebrali, che probabilmente ostacolano l'apprendimento e la memoria. Ciò suggerisce che distroglicano ha un ruolo nella funzione del cervello oltre che di migrazione neuronale.

Oltre a loro studi biochimici di distroglicano, Michele ed i suoi colleghi hanno anche esaminato il cervello di un altro modello murino di distrofia muscolare conosciuta come il mouse MYD. Come nelle malattie umane, il difetto genetico del mouse myd interrompe il processo biochimico che aggiunge unità di zucchero a distroglicano. E come le malattie umane, il difetto interrompe le interazioni tra distroglicano ei suoi partner biologici.

Anche se il mouse myd è un modello stabilito di distrofia muscolare, nessuno aveva guardato come il difetto colpito il cervello. Quando Michele ei suoi colleghi hanno studiato, hanno trovato anomalie cerebrali che sembrano i difetti dello sviluppo osservati negli esseri umani che hanno distrofie muscolari congenite, come Fukuyama distrofia muscolare congenita.

Così, due linee di ricerca convergono implicare errori di glicosilazione distroglicano come la causa del cervello di sviluppo anomalie osservate nelle distrofie muscolari congenite umane. La ricerca indica che ci sono interrotti i collegamenti tra l'importante complesso distrofina-glicoproteina e altri componenti biologici sia in muscoli e nel cervello dei pazienti con malattia Fukuyama e MEB e il mouse MYD. Questi risultati supportano l'ipotesi di Campbell che il complesso è critica, e le interruzioni si traduce in disturbi distrofia muscolare.

Gli studi sono stati finanziati in parte dal Howard Hughes Medical Institute, il National Institutes of Health, e la Muscular Dystrophy Association.

Oltre a coinvolgere ricercatori UI, i due studi hanno incluso scienziati presso Albany Medical College, Johns Hopkins University, la University of Wisconsin, l'Istituto Nazionale di Neuroscienze, Tokyo, e Helsinki University Hospital.

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