Studio di inibitori COX-2 potrebbe portare a nuova classe di farmaci ictus

Giugno 9, 2016 Admin Salute 0 0
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Uno studio, nei topi, dai ricercatori della Scuola di Medicina dell'Università di Stanford punta verso potenziali nuove terapie per l'ictus, una delle principali cause di morte e soprattutto singola causa di grave disabilità neurologica. Lo studio, che sarà pubblicato on-line 3 ottobre sul Journal of Clinical Investigation, anche perché può rivelare una classe tanto atteso di farmaci blockbuster non è riuscito a vivere fino alla loro promessa.

Gli esperti medici erano eccitati quando più di un decennio fa, una classe di farmaci chiamati inibitori della COX-2 selettivi è arrivato. Questi nuovi farmaci avrebbero dovuto mantenere i vantaggi di aspirina e altri cosiddetti farmaci anti-infiammatori non steroidei o FANS, senza causare danni allo stomaco.

Ma in grandi studi clinici di inibitori COX-2 selettivi, sconcertante - e inquietante - gli effetti collaterali emersi: vale a dire, un aumento del rischio di attacchi cardiaci e ictus. Un farmaco già approvato in questa categoria, rofecoxib (Vioxx), è stato tirato dal mercato nel 2004. Un altro farmaco in questa classe è il celecoxib, o Celebrex.




Il nuovo studio contribuisce a spiegare perché questi farmaci può essere fastidioso e come ci può effettivamente essere alcuni benefici per trarre dall'attività molto molecolare che questi farmaci erano destinati a bloccare. "Alcune delle cose che fa COX-2, si scopre, è buono", ha detto Katrin Andreasson, MD, professore associato di medicina e autore senior dello studio.

Blocco FANS sia COX-2 e la COX-1, due versioni molto simili di ciclo-ossigenasi, un enzima che catalizza una reazione chimica chiave nella produzione di cinque correlate molecole messaggere simili agli ormoni chiamati prostaglandine. Il funzionamento di COX-1 e COX-2 cause di questi cinque tipi di prostaglandine da produrre in diversi rapporti.

Le prostaglandine viaggiano da una cellula all'altra, atterrando su e vincolante per recettori dedicati seduto su superfici cellule 'e stimolanti varie attività all'interno quelle cellule. Ogni tipo di prostaglandina può innescare effetti distinti. Una prostaglandina in particolare, PGE2, è nota per essere associata a dolore e infiammazione.

Poiché PGE2 è prodotto in abbondanza relativa da COX-2 azione, gli inibitori COX-2 selettivi causano livelli di PGE2 a cadere sia in assoluto sia rispetto alle altre prostaglandine. Questo li rende antidolorifici efficaci. Ma Andreasson voleva capire perché possono causare ictus.

PGE2 ha quattro recettori contropartita separate, EP1 designato attraverso EP4, ognuno dei quali mette in moto una serie diversa di attività all'interno delle cellule in legame PGE2. La squadra di Andreasson ha utilizzato un modello murino di ictus per dimostrare che l'attivazione di uno di questi recettori, EP4, dopo un evento cerebrale traumatica come un ictus può essere molto utile.

Nei primi anni 2000, Andreasson condotto studi che indicano che COX-2 è normalmente abbastanza forte in cellule nervose, in cui sembra essere coinvolto in cambiamenti fisiologici alla base dell'apprendimento. Ora, nel nuovo studio, lei ei suoi colleghi hanno scoperto che quantità di EP4 su entrambe le cellule nervose e le cellule endoteliali che rivestono i vasi sanguigni del cervello aumentano sostanzialmente dopo un ictus.

"Questo, per noi, ha suggerito che il recettore EP4 può fare qualcosa di importante", ha detto.

La squadra di Andreasson impiegato un composto che si lega selettivamente alle e attiva EP4 per dimostrare che la somministrazione di questo composto da iniezione fino a tre ore dopo un ictus ridotto la quantità di danni cerebrali dei topi ha sofferto. È importante sottolineare che una singola iniezione di questo composto tre ore dopo un ictus migliorato recupero comportamentale dei topi da corsa, come misurato una settimana dopo da loro prestazioni superiori in un test di coordinazione motoria.

I ricercatori hanno poi esaminato gli effetti indipendenti di attivazione EP4 sulle cellule nervose e le cellule endoteliali. Aggiungendo il composto ha aumentato la sopravvivenza delle cellule nervose in un piatto dopo che le cellule erano state sottolineato condizioni simili a un ictus. Nelle cellule endoteliali, l'attivazione EP4 dal composto ha determinato un aumento della produzione di ossido nitrico, una sostanza chimica chiave che tra le altre cose si diffonde nelle vicine cellule della muscolatura liscia che circondano i vasi sanguigni, li rilassante. In questo modo il sangue vasi si dilatano, aumentando il flusso di sangue.

L'inattivazione, tramite una sofisticata manipolazione genetica, del recettore EP4 sulle cellule nervose dei topi sia maggiore gravità ictus nei topi e peggiorato il loro recupero. Allo stesso modo l'inattivazione del recettore sulle cellule endoteliali peggiorato lesioni ictus ed è diminuito il flusso di sangue alla zona colpita.

Il farmaco attualmente approvato solo per l'ictus è attivatore tissutale del plasminogeno, o tPA, che scioglie i coaguli che impediscono il sangue ossigenato di raggiungere tessuto cerebrale. Ma tPA non fa nulla per prevenire i danni dopo il colpo da agenti infiammatori che inondano nel tessuto colpito. Nuovi trattamenti per questo disturbo debilitante sono disperatamente necessari, Andreasson, ha detto. Un farmaco che aumenta il flusso di sangue da ancora funzionante vascolarizzazione nella regione della corsa, come il composto-EP4 attivazione fa, potrebbe integrare l'effetto di tPA, ha aggiunto.

"Abbiamo dimostrato che l'attivazione di questo singolo recettore, EP4, tre ore dopo un ictus diminuisce non solo il volume del tessuto cerebrale interessato di un topo, ma migliora anche il recupero funzionale del topo", ha detto Andreasson. "E noi abbiamo preso questo un ulteriore passo avanti diligentemente svelare i meccanismi con cui ciò accade."

Laboratorio di Andreasson sta ora studiando il recupero comportamentale di topi dato il composto EP4 attivazione dopo lunghi post-ictus tempi di attesa. Ha detto che vuole vedere se la finestra terapeutica può essere estesa a più di sei ore dopo un ictus, che potrebbe aumentare notevolmente il valore di un tale trattamento.

Andreasson ammonito che molte terapie, anche se di grande successo nei topi, non riescono nella clinica.

Il National Institutes of Health, American Heart Association, e Weston-Havens Foundation finanziato questo studio. Co-autori, oltre al primo autore dello studio, ricercatore associato Xibin Liang, MD, PhD, includono i ricercatori postdottorato Lu Lin, MD, PhD, e Tingting Pan, PhD; studenti laureati Nathaniel Woodling e Christoph Anacker; e assistenti di ricerca Qian Wang e Milton Merchant. Tutti sono associati con laboratorio di Andreasson.

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