Studio identifica gene legato alla perdita dei motoneuroni nella SLA

Marzo 26, 2016 Admin Salute 0 3
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"Uno degli aspetti più sorprendenti di SLA è che alcuni neuroni motori - in particolare, quelli che controllano il movimento degli occhi e le funzioni di eliminazione e sessuali - rimangono relativamente intatta nella malattia", ha detto il leader di studio Christopher E. Henderson, PhD, il Gurewitsch e Vidda Fondazione Professore di Riabilitazione e Medicina Rigenerativa, professore di patologia e biologia cellulare e neuroscienze (in neurologia), e co-direttore del Motor Neuron Center di Columbia. "Abbiamo pensato che se riuscissimo a scoprire perché questi neuroni hanno una resistenza naturale alla SLA, potremmo essere in grado di sfruttare questa proprietà e sviluppare nuove opzioni terapeutiche."

Per capire perché solo alcuni motoneuroni sono vulnerabili alla SLA, i ricercatori hanno utilizzato microarray DNA profiling per confrontare l'attività di decine di migliaia di geni in neuroni che resistono ALS (neuroni oculomotori/movimento degli occhi e della Onuf nuclei/continenza) con i neuroni affetti da SLA (lombare movimento 5 neuroni spinali/gamba). I neuroni sono stati prelevati da topi normali.




"Abbiamo trovato un certo numero di candidati geni di suscettibilità '-. Geni che sono state espresse solo in neuroni motori vulnerabili Uno di questi geni, MMP-9, è stato fortemente espresso in età adulta Quello era significativo, come la SLA è una malattia ad insorgenza nell'età adulta. , "ha detto il co-autore Krista J. Spiller, un ex studente laureato nel laboratorio del Dr. Henderson che ora è un postdottorato fellow presso l'Università della Pennsylvania. L'altro autore co-lead è Artem Kaplan, un ex studente di MD-PhD in laboratorio che ora è un residente di neurologia a NewYork-Presbyterian Hospital/Columbia University Medical Center.

In un esperimento di follow-up, i ricercatori hanno confermato che il prodotto di MMP-9, MMP-9 proteine, è presente in motoneuroni ALS-vulnerabili, ma non in quelle ALS-resistenti. Inoltre, i ricercatori hanno scoperto che MMP-9 può essere rilevata non solo in lombari 5 neuroni, ma anche in altri tipi di motoneuroni affetti da ALS. "E 'stata una correlazione perfetta." ha detto il dottor Henderson. "In altre parole, avendo MMP-9 è un predittore assoluta che un neurone motore morire se la malattia colpisce, almeno nei topi."

Dando uno sguardo più da vicino i gruppi di motoneuroni vulnerabili, i ricercatori hanno trovato differenze di MMP-9 espressione a livello di singola cellula. Neuroni veloci-fatigable (che sono coinvolti in movimenti come salto e sprint e sono i primi a morire in SLA) sono stati trovati ad avere il più MMP-9 di proteine, mentre i neuroni lenti (che controllano la postura e sono solo parzialmente colpiti nella SLA) hanno nessuno. "Allora, MMP-9, non è soltanto un'etichettatura i gruppi più vulnerabili di motoneuroni, è l'etichettatura del sottotipi più vulnerabili all'interno di questi gruppi, come pure", ha detto il dottor Spiller.

In un altro esperimento, i ricercatori hanno verificato se MMP-9 ha un ruolo funzionale nella SLA attraversando MMP-9 topi knockout con SOD1 topi mutanti (un modello standard del mouse di ALS). Progeny da questa croce senza MMP-9 mostrato un ritardo di 80 giorni, la perdita della funzione motoneuroni rapido fatigable e una durata di vita più lunga del 25 per cento, rispetto ai fratellini con due copie del gene MMP-9. "Questo effetto sulle sinapsi nervo-muscolo è il più grande mai visto in un modello murino di SLA", ha detto il dottor Spiller.

Lo stesso effetto sulla funzione dei motoneuroni è stata osservata quando MMP-9 è stato inattivato in SOD1 mutante topo utilizzando iniezioni chimiche o terapia genica virale mediata.

"Anche dopo il trattamento, i topi non hanno una durata di vita normale, così inattivando MMP-9, non è una cura", ha detto il Dr. Henderson. "Ma è notevole che l'abbassamento dei livelli di un singolo gene potrebbe avere un forte effetto sulla malattia. Questo è incoraggiante per scopi terapeutici."

I ricercatori stanno ancora studiando come MMP-9 interessa la funzione dei motoneuroni. I loro risultati suggeriscono che la proteina gioca un ruolo nell'aumentare stress del reticolo endoplasmatico, un organello connessi al trasporto ed elaborazione dei materiali all'interno delle cellule. "Il nostro obiettivo è quello di saperne di più su MMP-9 e percorsi connessi e di individuare una nuova serie di obiettivi terapeutici", ha detto il dottor Henderson.

Il documento è intitolato, "matrice Neuronal metalloproteinasi-9 è un fattore determinante di neurodegenerazione selettivo." Gli altri partecipanti sono Christopher Towne (Cervello Mind Institute, Йcole Polytechnique de Lausanne Fйdйrale, Losanna, Svizzera), Kevin C. Kanning (CUMC), Ginn T. Choe (CUMC), Adam Geber (CUMC), Turgay Akay (CUMC), e Patrick Aebischer (cervello Mind Institute).

MMP-9 sviluppato inibitori per il cancro non hanno avuto successo in quel contesto. Gli autori sperano che questo studio incoraggerà le aziende ad esplorare la sperimentazione clinica di questi farmaci - o altre modalità di MMP-9 inibizione - in pazienti con SLA.

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