Studio individua tipo di cellula, regione del cervello colpite da mutazioni del gene in autismo

Giugno 8, 2016 Admin Salute 0 2
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La scoperta, riportata nel 21 novembre numero di cellulare, è stato realizzato con tecniche sviluppate solo negli ultimi anni, e segna un punto di svolta in disturbi dello spettro autistico (ASD) di ricerca.

Progetti gene-sequenziamento su larga scala stanno rivelando centinaia di geni autismo associata. Gli scienziati hanno iniziato a sfruttare nuovi metodi per decifrare come le mutazioni in questi geni diversi possano convergere di esercitare i loro effetti nel cervello in via di sviluppo.




La nuova ricerca si è concentrata solo su nove geni, quelli più fortemente associati con l'autismo in recenti studi di sequenziamento, e studiato i loro effetti con le mappe precise di espressione genica durante lo sviluppo del cervello umano.

Guidati da Jeremy Willsey, uno studente laureato nel laboratorio di alti autore Matthew W. Stato, MD, PhD, della UCSF, il gruppo ha dimostrato che questo insieme di geni contribuisce ad anomalie nelle cellule del cervello nota come i neuroni corticali di proiezione negli strati più profondi della la corteccia prefrontale sviluppo, durante il periodo di mezzo di sviluppo fetale.

Anche se una serie di scenari di sviluppo in diverse regioni del cervello è sicuramente al lavoro in ASD, i ricercatori hanno detto la possibilità di posizionare queste mutazioni genetiche specifiche in uno specifico set di celle - tra centinaia di tipi di cellule nel cervello, e in un punto specifico nello sviluppo umano - è un passo fondamentale in principio per capire come l'autismo avviene.

"Dato il piccolo sottoinsieme di geni autismo abbiamo studiato, non avevo alcuna aspettativa che avremmo visto il grado di convergenza spazio-temporale che abbiamo visto", ha detto Stato, un'autorità internazionale sulla genetica dei disturbi dello sviluppo neurologico.

"Questo suggerisce fortemente che, se ci sono centinaia di geni di rischio di autismo, il numero di meccanismi biologici sottostanti sarà molto meno", ha detto. "Questo è un indizio molto importante per far progredire la medicina di precisione per l'autismo verso lo sviluppo di terapie personalizzate e mirate."

Complessa architettura genetica della ASD

ASD, che sono contrassegnati da deficit nell'interazione sociale e lo sviluppo del linguaggio, nonché da comportamenti ripetitivi e/o interessi ristretti, sono noti per avere una forte componente genetica.

Ma questi disturbi sono estremamente complesse, con notevoli variazioni dei sintomi e la gravità, e scarsa coerenza nelle mutazioni tra individui affetti.

Invece, con la nascita di nuovi metodi di sequenziamento nel corso degli ultimi anni, i ricercatori hanno identificato molti rari, mutazioni spontanee, non ereditaria che sembrano agire in combinazione con altri fattori genetici e non genetici per causare ASD. Secondo alcune stime, mutazioni ben 1.000 geni potrebbero giocare un ruolo nello sviluppo di questi disturbi.

Mentre i ricercatori hanno rincuorato che i geni specifici sono ora rapidamente in fase legati alla ASD, Stato ha detto l'architettura genetica complessa di ASD è anche dimostrando di essere una sfida.

"Se ci sono 1.000 geni nella popolazione che può contribuire al rischio in vari gradi e ognuno ha molteplici funzioni di sviluppo, non è immediatamente evidente come andare avanti per determinare ciò che è specificamente correlata all'autismo," Stato ha detto. "Senza questo, è molto difficile pensare a come sviluppare farmaci nuovi e migliori," ha detto.

Concentrandosi su Nove Genes

Per iniziare a cimentarsi con queste domande, i ricercatori coinvolti nel nuovo studio prima selezionato come "semi" i nove geni che sono stati più fortemente legate alla ASD in una recente ricerca sequenziamento dai loro laboratori e altri.

È importante sottolineare che questi nove geni sono stati scelti unicamente a causa delle prove statistiche di un rapporto di ASD, non perché la loro funzione era noto per adattarsi a una teoria della causa di ASD. "Abbiamo chiesto dove i conduttori ci portano, senza alcuna idea preconcetta su dove dovrebbero prendere noi", ha detto Stato.

Il team ha poi ha approfittato di BrainSpan, un atlante digitale assemblati da un grande consorzio di ricerca, tra cui il co-autore Nenad Šestan, MD, PhD, e colleghi della Yale School of Medicine. Sulla base di campioni cerebrali donati, documenti BrainSpan come e dove i geni sono espressi nel cervello umano nel corso della vita.

Gli scienziati, tra i quali anche Bernie Devlin, PhD, della University of Pittsburgh School of Medicine; Kathryn Roeder, PhD, della Carnegie-Mellon University; e James Noonan, PhD, della Yale School of Medicine, ha usato questo strumento per indagare quando e dove i geni seme nove uniscono con altri geni a "reti di co-espressione" per cablare il cervello o mantenere la sua funzione.

I risultanti reti co-espressione sono stati poi testati utilizzando una varietà di criteri predeterminati per vedere se hanno mostrato ulteriori prove di parentela con ASD. Una volta che questo link è stato stabilito, gli autori sono stati poi in grado di casa in su dove nel cervello e quando nello sviluppo di queste reti sono state localizzando. Questo si è rivelato in neuroni corticali di proiezione disponibili a strati 5 e 6 della corteccia prefrontale, e durante un periodo di tempo che va da 10 e 24 settimane dopo il concepimento. In particolare, uno studio con metodi diversi e pubblicato nello stesso numero di cellulare implica anche neuroni corticali di proiezione in ASD.

"Per vedere queste reti geniche come altamente connesso come sono, come convergenti come sono, è piuttosto sorprendente", ha detto Willsey "Un risultato importante di questo studio è che, per la prima volta, ci dà la possibilità di progettare esperimenti mirati sulla base di una forte idea di quando e dove nel cervello dovremmo guardare a specifici geni con mutazioni specifiche. "

Oltre alla sua importanza nella ricerca ASD, Stato vede il nuovo lavoro come un riflesso del valore enorme di sforzi "big science", come su larga scala di collaborazione studi di genomica e la creazione di risorse fondamentali, come l'atlante BrainSpan.

"Non avremmo potuto fare questo anche due anni fa," Stato ha detto, "perché non avevamo gli ingredienti fondamentali: una serie di geni dell'autismo imparziali che abbiamo fiducia in, e una mappa del paesaggio umano in via di sviluppo cervello. Questo lavoro unisce dati su larga scala "-omiche" mette a ruotare in una più profonda comprensione del rapporto tra la genetica e la biologia complessi ".

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