Studio scopre 'significative' Differenze funzionali di Novel Estrogen Receptor

Giugno 6, 2016 Admin Salute 0 2
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Gli scienziati dello Scripps Research Institute, che lavorano in collaborazione con i ricercatori della Creighton University e il Medical College of Zhejiang University (Cina), hanno scoperto una nuova variante di una nota del recettore estrogeno umano (HER-A66). La nuova variante - la chiamò-A36 - "funzioni in modo molto diverso" da lei-A66 in risposta alla segnalazione degli estrogeni, dice lo studio, inibendo principali attività estrogeno-dipendenti e estrogeno-indipendenti di HER-A66 e stimolare la crescita delle cellule.

A causa di queste differenze, questo nuovo recettore degli estrogeni potrebbe diventare un importante obiettivo terapeutico e può giocare un ulteriore ruolo di segnalazione in altri tessuti bersaglio degli estrogeni, inclusi utero e prostata tessuti.

Questi nuovi risultati potrebbero avanzare in modo significativo la comprensione degli effetti degli estrogeni nel tumore al seno e indicare la strada verso nuove e potenzialmente più efficaci trattamenti della malattia.




Il nuovo studio è stato pubblicato questa settimana in una edizione online avanzato del Proceedings of National Academy of Sciences.

Estrogeni è stata a lungo legata allo sviluppo del cancro al seno, sia attraverso la stimolazione della crescita cellulare del seno, che può portare alla mutazione, e attraverso il metabolismo estrogeni, che possono interferire con l'apoptosi e la riparazione del DNA. Recettori estrogeni mediano la maggioranza delle azioni di estrogeni, compresa la crescita metastatica delle cellule tumorali del seno, e sono un indicatore importante nella terapia; leggibili livelli di proteine ​​recettori estrogeni sono espressi in una grande porzione di cellule mammarie umane.

Il professor Thomas F. Deuel, MD, uno scienziato Scripps Research che hanno partecipato allo studio ha detto: "L'estrogeno e vie di segnalazione anti-estrogeno mediata da questo nuovo recettore potrebbe spiegare perché alcuni tipi di cancro al seno crescono peggio o diventano resistenti alla terapia anti-estrogeno, in particolare il farmaco tamoxifene, che blocca gli estrogeni segnalato risposte attraverso ER-A66 in tessuto mammario. " Secondo il National Cancer Institute, la terapia anti-estrogeno è più spesso utilizzato in donne in postmenopausa con tumore crescere in risposta all'ormone.

"In tutto il mondo, il cancro al seno è la forma più comune di cancro nelle donne e la seconda causa più comune di morte per le donne negli Stati Uniti", ha detto Deuel. "Il pedaggio in sofferenza e la mortalità è particolarmente devastante perché il cancro al seno colpisce le donne in un momento della loro vita, quando sono più produttivi e sono impegnati con i bambini e crescere una famiglia. Questo continua nonostante i grandi progressi nella diagnosi e nello sviluppo di strategie di trattamento nel cancro al seno umano. Il nostro nuovo studio può aiutare a trovare una soluzione per le rimanenti questioni critiche che circondano i meccanismi che guidano il cancro al seno. "

All'inizio di ricerca su come gli ormoni segnalano varie funzioni nei tessuti ormono-sensibile portato alla identificazione del recettore degli estrogeni umani (lei), che è mediata da recettori nucleari specifici tra cui la sua-A66. Tuttavia, le questioni riguardanti il ​​significato funzionale di plasma membrana cellulare avviato segnalazione estrogeni nel tumore al seno umano e in altri tessuti sensibili estrogeni rimangono in gran parte senza risposta.

Il significato di un recettore estrogeno basato membrana plasmatica delle cellule che attiva segnalazione estrogeno è un punto di controversia per lungo tempo, i ricercatori hanno detto. Lo studio ha mostrato che il suo-A36, a differenza di altri recettori per gli estrogeni, è prevalentemente localizzato sulla membrana plasmatica delle cellule che circonda il citoplasma della cellula; il recettore stimola la crescita delle cellule da estrogeni e anti-estrogeni attraverso l'attivazione della segnalazione MAPK/ERK-un percorso che è coinvolta nella differenziazione e la crescita cellulare. Secondo lo studio, questa nuova scoperta potrebbe portare alla potenziale "criticamente importante conclusione" che gli estrogeni e anti-estrogeni possono sia stimolare la proliferazione cellulare attraverso la membrana associata Her-A36.

"Identificando e la clonazione di un nuova forma di recettore degli estrogeni umani, i nostri studi suggeriscono che la sua-A36 può avere un potenziale maggiore per segnalare estrogeni stimolato risposte membrana di lei-A66", ha detto Deuel. "I risultati dei nostri esperimenti dimostrano che la presenza di Her-A36 inibisce sorprendentemente sia estrogeno-dipendente e gli estrogeni indipendente funzioni che transattivazione traducono in proteine ​​produzione mediata da ER-A66."

I ricercatori hanno espresso sorpresa che i trattamenti anti-estrogeni come il tamoxifene stimolano la crescita delle cellule e che gli anti-estrogeni sembrano avere un più forte e un'attivazione più prolungato del percorso di segnalazione MAPK/ERK rispetto agli estrogeni testati.

Questi risultati, lo studio ha detto, supportano la conclusione che il tamoxifene funziona sia come agonisti e antagonisti di segnalazione estrogeni e che l'espressione di HER-A36 possono essere coinvolti nello sviluppo del cancro al seno umano tamoxifene-resistenti. Ciò solleva la possibilità che la segnalazione ER-A36 estrogeno-attivato avviato nella membrana plasmatica delle cellule può effettivamente accelerare il corso del cancro al seno umano tamoxifene-resistenti.

"L'apparente capacità di HER-A36 per innescare estrogeni e anti-estrogeno segnalazione membrana avviato che porta alla crescita delle cellule rende un nuovo importante membro del estrogeni via di segnalazione", ha detto Deuel. "Il suo potenziale di antagonizzare funzioni transactivational estrogeno-stimolata trasdotte da hERa66 è anche una caratteristica importante delle risposte funzionali del nuovo recettore per gli estrogeni. Sulla base dei nostri nuovi risultati, ulteriori studi di questo potenzialmente molto importante di proteine ​​sono suscettibili di progredire significativamente la nostra comprensione della diversi effetti fisiologici e patologici di azione degli estrogeni ".

Altri autori dello studio includono Zhaoyi Wang, Zhang Xintian, Brian W. Loggie della Creighton University; Peng Shen (Zhejiang University PR China); e Yunchao Chang di Scripps Research.

Questo lavoro è stato sostenuto dal National Institutes of Health e il programma Nebraska Tobacco Settlement Biomedical Research.

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