Svelare come una mutazione può portare a malattie psichiatriche

Maggio 1, 2016 Admin Salute 0 1
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Negli ultimi anni, gli scienziati hanno scoperto diverse mutazioni genetiche associate a un rischio maggiore di malattie psichiatriche come la schizofrenia e disturbo bipolare. Una tale mutazione, nota come DISC1 - abbreviazione per "turbativa in Schizophrenia-1" - è stato identificato in una famiglia scozzese con alti tassi di schizofrenia, disturbo bipolare e depressione
Studi hanno dimostrato fin. che mutazioni DISC1 possono portare a struttura cerebrale alterata e cognizione alterata, ma era sconosciuto esattamente come ciò si verifica. Un nuovo studio condotto da Li-Huei Tsai, direttore del Picower Institute del MIT per l'apprendimento e la memoria, mostra che le mutazioni DISC1 compromettono un percorso di segnalazione specifica in neuroni che è fondamentale per il normale sviluppo del cervello.
In una schermata di genetica di 750 persone - alcune delle quali erano sani e alcuni dei quali avevano malattie psichiatriche - i ricercatori hanno scoperto diverse varianti comuni del gene DISC1. Tuttavia, anche se queste mutazioni hanno interrotto il normale sviluppo del cervello, che non erano necessariamente sufficiente a causare la malattia da soli.
"Un sacco di popolazione umana potrebbe portare questo [difetto genetico], e probabilmente in realtà hanno alcuni difetti nel loro sviluppo cerebrale. Tuttavia, è anche abbastanza chiaro che che di per sé non è sufficiente a provocare disturbo psichiatrico ", afferma Tsai. "Questo è molto coerente con l'idea che ci deve probabilmente essere una combinazione di diverse varianti genetiche differenti per innescare un risultato clinicamente misurabile."
Lo studio apparirà nel 17 novembre della rivista Neuron . L'autore principale del documento è Karun Singh, un postdoc presso l'Istituto Picower.
Sviluppo di turbativa
In uno studio pubblicato nel 2009, Tsai ei suoi colleghi hanno dimostrato che il gene DISC1 regola una cellula via di segnalazione chiamata Wnt. Questo percorso è stato trovato per stimolare la proliferazione delle cellule staminali durante lo sviluppo embrionale. La cosa più importante in termini di malattia psichiatrica, di segnalazione Wnt promuove la proliferazione delle cellule neuroprogenitor, cellule immature che alla fine diventano neuroni.
"Quello che abbiamo trovato è che DISC1 mantiene in realtà l'integrità del segnale Wnt," afferma Tsai . "Quindi, se DISC1, per qualsiasi motivo, si perde, poi la segnalazione Wnt è compromessa. Ciò ha portato anche nella proliferazione neuroprogenitor compromessa e lo sviluppo del cervello."
Tsai ei suoi colleghi hanno dimostrato che DISC1 regola segnalazione Wnt chiudendo off un enzima noto come GSK3-beta. (In particolare, GSK3-beta è anche il bersaglio di litio, un trattamento comune per la malattia bipolare.) "Abbiamo proposto in quella carta che DISC1 è fondamentalmente litio endogena, per mantenere l'integrità del segnale Wnt," Tsai dice.

Nella nuova carta Neuron, il laboratorio di Tsai ha studiato l'impatto di mutazioni DISC1 nella popolazione umana. Insieme con i ricercatori del Centro per la Ricerca Psichiatrica Stanley al Broad Institute, hanno sequenziato il gene DISC1 in più di 700 persone - circa la metà di loro ha avuto schizofrenia o disturbo bipolare, il resto erano sani - e ha individuato diverse varianti del gene DISC1.
Tuttavia, nessuna di queste singole mutazioni erano significativamente più comune nella popolazione malata rispetto alla popolazione sana. "Questo suggerisce che DISC1 varianti negli esseri umani, di per sé, non causano la malattia", spiega Tsai.
I ricercatori hanno scelto quattro delle mutazioni DISC1 più comuni e testato i loro effetti nei topi, zebrafish e umano cellule. Si è scoperto che tre di queste varianti portano a ridotta segnalazione Wnt. Tuttavia, alcuni di questi mutazioni sono stati trovati in persone sane, in modo che non sono sufficienti per causare la malattia da soli.
La quarta variante non ha influenzato la segnalazione Wnt ma ha compromesso la capacità dei neuroni 'per passare al corretta posizione durante lo sviluppo del cervello e formano circuiti con altre cellule.
Albert Wong, professore associato di farmacologia presso l'Università di Toronto, dice che i risultati rappresentano "un importante passo avanti" per capire come le mutazioni DISC1 può portare alla struttura del cervello anormale e la funzione. "Questo documento dal laboratorio di Tsai rende il legame cruciale tra le varianti DISC1 umana associate alla malattia e Wnt/GSK3-beta di segnalazione e lo sviluppo del cervello", dice Wong, che non è stato coinvolto in questa ricerca.
'Una notevole organo'
Tsai dice che non è sorprendente che anche se i difetti genetici chiaramente causare dei malfunzionamenti a livello cellulare, che non sempre portano alla malattia. "Il cervello è un organo davvero notevole. E 'proprio così plastica e ha questa enorme capacità di compensare qualsiasi tipo di difetti," dice.
Si aspetta che gli studi futuri rivelerà altre mutazioni genetiche che sono anche necessario per la produzione di schizofrenia e di altri disturbi psichiatrici.
Nel documento Neuron, i ricercatori hanno esaminato anche Wnt segnalazione livelli nelle persone con malattia bipolare e ha scoperto che erano molto più bassi rispetto a persone sane, il che suggerisce che bipolare malattia e la schizofrenia può condividere alcune delle stesse origini. "Un sacco di geni implicati nella schizofrenia sono anche implicati in bipolare. Ora, biochimicamente, sembra essere il caso come bene", dice Tsai.
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