Svolgimento i misteri dell'orologio cellulare

Maggio 2, 2016 Admin Salute 0 4
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Alla base di questi ritmi circadiani è un orologio molecolare fatta di proteine ​​che legano il DNA chiamate fattori di trascrizione. Queste proteine ​​di controllo dell'oscillazione dei geni circadiani, servendo come le ruote e le molle dell'orologio stesso. Tuttavia non tutti circadiano cicli picco al tempo stesso - alcuni punta del mattino e altri alla sera. La questione, è, come fa un singolo orologio tenere il tempo in più fasi in una sola volta? Ora, grazie alle nuove scoperte da ricercatori della Scuola di Medicina di Perelman all'Università della Pennsylvania, sappiamo.

In questo numero della rivista Cell, Mitchell Lazar, MD PhD, la Sylvan Eisman Professore di Medicina e direttore dell'Istituto per il diabete, l'obesità, e del metabolismo e della sua relazione squadra i risultati di un sondaggio a livello di genoma di geni circadiani e genetica elementi regolatori chiamati esaltatori. Queste sono parti fondamentali del "materia oscura" del genoma; piuttosto che codifica proteine, controllano l'espressione dei geni.




Guidato da ricercatori postdottorato Bin Fang, Logan Everett e Jennifer Jager, la squadra di Lazar ha approfittato di nuovi strumenti basati su alta densità sequenziamento del DNA per misurare l'attività di esaltatori di tutto il giorno nel fegato di topi. Essi hanno scoperto che molti stimolatori, come i geni circadiani stessi, hanno una oscillazione giornaliera che è in fase di geni vicini - sia il picco di attività enhancer e gene alla stessa ora ogni giorno. Le attività enhancer, a loro volta, sono regolati da proteine ​​distinte chiamate fattori di trascrizione. Raggruppare gli esaltatori in otto fasi di tre ore in base a quando si punta, il gruppo ha chiesto quali fattori sono in grado di legarsi ai esaltatori in ogni set. Sorprendentemente, il team ha scoperto che stimolatori che si trovano nella stessa fase tendono a legare gli stessi fattori di trascrizione.

Per esempio, un componente noto circadiano chiamato CLOCK lega enhancers che sono più attivi durante un particolare periodo di tre ore. Un'altra proteina chiamata Rev-erb lega 12 ore più tardi. Perdita di uno qualsiasi di questi fattori dysregulates un sottogruppo di geni oscillanti lasciando geni sintonizzati per altre fasi circadiani inalterati. "Diversi fattori di trascrizione controllano diverse fasi," Lazar, conclude. "Questo spiega come un orologio porta ad almeno otto subclocks differenti."

È importante sottolineare che, i geni che oscillano con la stessa fase tendono ad avere funzioni correlate, che sono distinti dalle vie metaboliche controllate in altri momenti. I geni coinvolti nella segnalazione dell'insulina picco in un momento diverso geni che controllano il metabolismo dello zucchero, per esempio. Lazar suggerisce che potrebbe essere possibile modificare i regimi farmaceutiche per renderli più efficienti, fornendo farmaci solo quando i percorsi che di impatto sono in realtà attivi - una strategia che potrebbe ridurre al minimo gli effetti collaterali indesiderati, dice. "Come un proof of concept per un nuovo principio di trattamento farmacologico per i disturbi metabolici," dice, "questo è un vero e proprio passo in questa direzione."

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