T cellulare 'freni' perso nel corso dell'evoluzione umana

Aprile 8, 2016 Admin Salute 0 1
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Una differenza significativa tra le cellule immunitarie umane e scimpanzè può fornire indizi nella ricerca per capire le diverse serie di malattie immuno-correlati umani. I ricercatori della University of California, San Diego (UCSD) School of Medicine hanno scoperto aa specifico tipo di molecola espressa sulle cellule T primati non umani, ma le cellule T non umane. Le cellule T sono importanti orchestrators del sistema immunitario.

In uno studio che sarà pubblicato on-line in anticipo di pubblicazione negli atti della National Academy of Sciences della settimana del 1-05 maggio, riferiscono i ricercatori UCSD che - a differenza delle cellule T da scimpanzé, bonobo, gorilla e (i "grandi scimmie ", che sono parenti evolutivi più stretti dell'uomo) - cellule T umane mancano espressione di alcuni" molecole Siglec ". Siglecs sono proteine ​​immunitarie-bagnatura che si legano agli acidi sialici, gli zuccheri complessi trovano all'esterno delle cellule. Molecole Siglec sembrano regolare attivazione delle cellule T in scimpanzé limitando il grado di segnalazione dal recettore delle cellule T, che normalmente innesca la risposta delle cellule T nel sistema immunitario.

"Siglecs sono come" freni "che possono rallentare l'attivazione di una cellula immunitaria dopo la stimolazione," ha dichiarato Ajit Varki, MD, UCSD Professore di Medicina e Medicina Molecolare e Cellulare e co-direttore del UCSD Glycobiology Ricerca e Training Center. "Durante l'evoluzione umana, ci sembra di aver spegnere questi freni sulle nostre cellule T, che consente loro di diventare iper-attivi."




Le cellule T umano di rispondere molto più robusto rispetto alle cellule di scimpanzé fanno, una disparità che potrebbe essere spiegata con l'assenza di cellule T umane Siglecs. La spiegazione di questa perdita evolutivo specifico umano di Siglecs è attualmente sconosciuta. Gli scienziati ipotizzano che UCSD ciò può essere dovuto ad una pressione selettiva da un microbo che una volta ha spinto gli antenati umani richiedono un elevato livello di attivazione delle cellule T. Un'altra possibilità è che questo fenotipo è stato acquisito secondariamente, durante la regolazione della perdita specifico umana dell'acido sialico Neu5Gc circa tre milioni di anni fa, e che il fenotipo è stata effettuata da tutti gli esseri umani da allora.

Lo studio solleva segnali di avvertimento sul potenziale stimolante e potenzialmente distruttiva della mancanza di molecole Siglec nelle cellule T umane, rispetto a scimpanzé e altri primati non umani controparti.

Questo può spiegare alcune importanti differenze nella suscettibilità ad alcune malattie tra umani e grandi scimmie. Un esempio è la mancanza di progressione dell'AIDS nella grande maggioranza degli scimpanzé infettati con il virus HIV. Si potrebbe anche spiegare la rarità delle cellule T danno epatico mediato, come la cronica attiva da epatite, cirrosi e cancro, in seguito epatite B o C negli scimpanzé. Inoltre, diverse altre malattie cellulo-mediata comune umano T, tra cui l'asma bronchiale, l'artrite reumatoide e il diabete di tipo 1, hanno, finora, non sono stati riportati in scimpanzé o altre grandi scimmie.

Lo studio suggerisce che l'espressione di Siglecs sulle cellule T scimpanzé in sostanza mette i freni sulle cellule durante l'infezione cronica da HIV, prevenire la progressione verso l'AIDS negli scimpanzé. Al contrario, l'insorgenza dell'AIDS umano avviene più rapidamente a causa della perdita di cellule T, che sono essenzialmente "protetto" dal Siglecs normativo.

Questo studio potrebbe anche spiegare i gravi reazioni umane osservate in uno studio clinico recente utilizzando una cellula T attivando anticorpo anti-CD28 prodotto da TeGenero, Inc. Tutti i sei volontari sani che hanno ricevuto dosi a 500 volte inferiori rispetto a quello che è stato testato in primati non umani è diventato gravemente malato, che richiedono il ricovero in ospedale.

"Col senno di poi, l'assenza di restrizioni naturali di attivazione, come quello fornito da Siglecs, avrebbe potuto prevedere questa disparità evidente tra gli esseri umani e primati non umani", ha detto Varki. I volontari avrebbero sperimentato una rapida attivazione delle cellule T e di una conseguente "tempesta di citochine". Il gruppo di ricerca ha chiesto un campione di anticorpi anti-CD28 da TeGenero per testarlo di sangue scimpanzé, ma l'azienda ha rifiutato la loro richiesta.

Mentre questa famiglia di molecole mostra una notevole differenza tra gli esseri umani e primati non umani, i ricercatori sottolineano che ci possono essere altri fattori non ancora scoperte che contribuiscono anche alle differenze osservate nella funzione immunitaria.

Come i nostri cugini evolutivi più stretti, gli scimpanzé condividono più del 99% di identità in sequenze tipiche di proteine ​​con gli esseri umani. Per questo motivo, lo scimpanzé comune ha lungo stato assunto un modello animale efficace per le malattie umane.

"In realtà, le malattie scimpanzé possono essere molto più disparate malattie umane di quanto precedentemente immaginato", ha detto Varki.

"La buona notizia è che la perdita di questo sistema frenante non è permanente, mentre abbiamo ancora i geni Siglec nei nostri genomi, e non facciamo continuiamo ad esprimere in altri tipi di cellule del sangue", ha detto Varki. "E 'ragionevole sperare che i farmaci possono essere trovati a girare i freni Siglec riaccendere in cellule T umane, per rallentare le cellule T verso il basso quando diventano iper-attivo e causare la malattia."

Collaboratori per carta includono Dzung H. Nguyen, Nancy Hurtado-Ziola e Pascal Gagneux, anche nelle UCSD Glycobiology Ricerca e Training Center e Dipartimenti di Medicina e Medicina Molecolare e Cellulare.

Questo studio è stato finanziato da sovvenzioni dal National Institutes of Health, l'American Heart Association e la G. Harold e Leila Y. Mathers Charitable Foundation. I ricercatori desiderano inoltre ringraziare la Zoological Society di San Diego, il Yerkes Nazionale Primate Research Center, Atlanta, e il Lincoln Park Zoo, Chicago per i campioni di sangue di grandi scimmie, che sono stati raccolti nel corso di controlli sanitari di routine.

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