Targeting di Cancro Sweet Tooth

Giugno 11, 2016 Admin Salute 0 2
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Ricercatori Ludwig hanno chiarito un meccanismo chiave attraverso il quale le cellule tumorali cambiano il modo in cui metabolizzano il glucosio per produrre l'energia e le materie prime necessarie per sostenere la crescita galoppante.

Pubblicato online in Cell Metabolism, lo studio Ludwig Cancer Research rivela anche come il glioblastoma aggressivo tumore al cervello sfrutta il meccanismo di resistere terapie mirate che dovrebbero disturbare questa capacità - noto come effetto Warburg - e suggerisce come tale resistenza potrebbe essere superata. Nel dettaglio il circuito molecolare del fenomeno, i ricercatori scoprono diversi obiettivi possibili per nuovi farmaci che possono creare disturbi del metabolismo delle cellule del cancro per distruggere i tumori.

"Il cancro e altre cellule in rapida crescita estrarre energia dal glucosio mediante un processo che prende di solito solo quando l'ossigeno scarseggia", spiega Ludwig scienziato Paul Mischel, MD, che ha sede presso l'Università di California, San Diego School of Medicine . "Questo permette loro di infilare l'ago. Ottengono l'energia di cui hanno bisogno dal glucosio, ma anche mantengono i blocchi di costruzione a base di carbonio per le molecole come lipidi, proteine ​​e DNA, che necessitano di cellule in divisione in grandi quantità"




Fino a poco tempo, relativamente poco si sa circa i circuiti biochimici che inducono questo cambiamento metabolico vitale nelle cellule tumorali. All'inizio di quest'anno, però, Mischel ei suoi colleghi hanno pubblicato uno studio che descrive come un segnale di crescita aberrante presente in molti glioblastomi è incanalata per indurre l'effetto Warburg. Tale cascata di segnalazione, che coinvolge la proteine ​​chiave PI3 chinasi (PI3K), Akt e mTORC1, culmina nella attivazione di un fattore di trascrizione - un regolatore dell'espressione genica - denominato c-Myc. "In molte cellule tumorali," dice Mischel, "c-Myc sembra essere una leva che collega vie di segnalazione di crescita con il macchinario che controlla l'assorbimento e l'utilizzo dei nutrienti."

In questo studio, Mischel, che ha fatto la ricerca in collaborazione con i ricercatori Ludwig Kenta Masui, MD, PhD e Web Cavenee, PhD, sia anche a UC San Diego, identifica una seconda cascata biochimica interagenti che è indipendente dalla PI3K-Akt- segnale di mTORC1 e utilizza circuiti biochimici distinte e un meccanismo di insolito per accendere c-Myc. Questo percorso, Mischel e il suo rapporto colleghi, dipende da segnali provenienti da un complesso proteico chiamato mTORC2. I ricercatori mostrano che quando mTORC2 è acceso, esso silenzi altri due fattori di trascrizione, FoxO1 e FOXO3, che altrimenti sopprimere l'attivazione di c-Myc nel nucleo della cellula. Inoltre, hanno imparato che il silenziamento del FoxOS avviene attraverso una modificazione chimica - conosciuto come acetilazione - un processo che non è stato ben compreso.

Lo studio ha implicazioni significative per la terapia del cancro. "Molti farmaci sono stati recentemente studiati per bloccare la segnalazione PI3K-Akt-mTORC1", spiega Mischel. "Quello che mostriamo è che quando si utilizza questi farmaci, probabilmente guidare l'acetilazione delle FoxOS attraverso mTORC2, e involontariamente alimentare l'effetto Warburg. In altre parole, questo nuovo percorso è probabile che sia responsabile della resistenza a questi farmaci. Il nostro dati suggeriscono che, per interrompere l'effetto Warburg e uccidere le cellule tumorali, è necessario sviluppare terapie che hanno come target due vie di segnalazione. Questo è il principale ramificazione clinica di questo risultato. "

Mischel ei suoi colleghi ritengono che i glioblastomi che si basano prevalentemente sulla via mTORC2 mediata tendono ad avere la prognosi peggiore. Inoltre, gli studi suggeriscono che le cellule del cancro del polmone, anche, utilizzare questo percorso per indurre l'effetto Warburg.

"Sempre più spesso", dice Mischel, "stiamo usando glioblastoma come un sistema per comprendere una varietà di altri tipi di tumore e, in effetti, questa scoperta ha una rilevanza più ampia, perché le vie di segnalazione individuati qui sono conservati tra i tipi di cancro." Diversi tipi di cancro, spiega, sono alimentati da diversi tipi di mutazioni ai recettori per fattori di crescita, ma i segnali di questi recettori mutati trasmettono tendono a convergere su un sottoinsieme di proteine ​​di segnalazione.

"La nostra identificazione delle molecole chiave - e meccanismi di segnalazione nuovi - coinvolti in questo percorso, ha aperto un paesaggio ricco di possibili bersagli per i farmaci antitumorali", dice Mischel. Il suo laboratorio, dice, sta lavorando con altri ricercatori Ludwig per identificare piccole molecole farmaco-simili che possono determinare interruzioni passaggi chiave della via mTORC2-mediata.

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