Terapia di combinazione Novel spegne via di fuga, uccidendo le cellule tumorali di glioblastoma

Aprile 14, 2016 Admin Salute 0 2
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Glioblastoma, la forma più comune e letale di tumore al cervello negli adulti, è difficile da trattare perché i tumori rapidamente diventano resistenti alla terapia. Come i ricercatori del cancro stanno imparando di più sulle cause della crescita delle cellule tumorali e la resistenza ai farmaci, stanno scoprendo percorsi molecolari che potrebbero portare a nuove terapie mirate per il trattamento di questo cancro potenzialmente mortale.

Gli scienziati del Ludwig Institute for Cancer Research di San Diego hanno lavorato in collaborazione tra i laboratori di Drs. Paul Mischel, Web Cavenee e Frank Furnari per studiare una via come molecolare chiamato MTOR o mTOR. Questo percorso di segnalazione è iperattivata in quasi il 90 per cento dei glioblastomi e svolge un ruolo fondamentale nella regolazione della crescita del tumore e la sopravvivenza. Le terapie che inibiscono la segnalazione mTOR sono sotto inchiesta come obiettivi lo sviluppo di farmaci, ma i risultati finora sono stati deludenti: inibitori di mTOR fermare la crescita, ma non riescono a uccidere le cellule tumorali.

Uno studio pubblicato questa settimana negli Atti della National Academy of Sciences scopre un meccanismo molecolare inaspettato, ma importante di mTOR inibitore resistenza e identifica una combinazione di farmaci romanzo che inverte questa resistenza.




La storia inizia con uno sguardo più da vicino a una proteina chiamata promyleocytic gene della leucemia gene codifica o PML. I ricercatori dello studio hanno esplorato il ruolo di PML nel causare resistenza al trattamento inibitore di mTOR. Essi hanno scoperto che quando i pazienti di glioblastoma sono trattati con farmaci che hanno come target la via mTOR, i livelli di PML lievitare enormemente. Inoltre, hanno mostrato che PML upregulation fatto le cellule tumorali resistenti agli inibitori di mTOR, e che se soppressa la capacità delle cellule tumorali di upregulate proteina PML, le cellule tumorali morte in risposta alla terapia inibitore mTOR.

"Quando abbiamo guardato le cellule in modelli in vivo e pazienti trattati nella clinica, è diventato chiaro che le cellule di glioblastoma massicciamente regolamentati PML consentendo loro di sfuggire agli effetti della terapia con inibitori di mTOR," ha riferito l'autore senior Paul Mischel, MD, membro Ludwig Institute con sede presso l'Università di California a San Diego.

"Il nostro team ha ipotizzato che se potessimo utilizzare un approccio farmacologico per sbarazzarsi di PML e combinarlo con un inibitore di mTOR, potrebbe cambiare la risposta da arrestare la crescita di morte cellulare. Il problema era come?" aggiunto Mischel.

Precedenti ricerche avevano dimostrato che l'uso di basse dosi di arsenico potrebbe causare la degradazione della proteina PML in pazienti con leucemia. Il team ipotizza che, se l'arsenico potesse degradare PML, si può invertire la resistenza agli inibitori di mTOR. La combinazione di mTOR e arsenico basso dosaggio nei topi infatti mostrato un effetto sinergico, con massiccia morte delle cellule tumorali con molto significativo restringimento del tumore nei topi senza effetti collaterali negativi.

"La terapia attuale upregulates PML, spegnendo la via di segnalazione mTOR. Le cellule tumorali si nascondono, in attesa del segnale di destinazione di tornare", ha detto Mischel. "Quando si aggiunge a basse dosi di arsenico, non solo si ferma la cellula di tornare, si spegne la via di fuga uccidendo la cellula tumorale."

Questi risultati rappresentano la prima evidenza clinica che l'inibizione di mTOR promuove upregulation PML nei topi e pazienti, e che ha trasmesso la resistenza ai farmaci. La rilevanza clinica è stata confermata quando i ricercatori hanno esaminato pre e post-trattamento campioni di tessuto da pazienti trattati con inibitori di mTOR, confermando che PML sale significativamente in trattamento post di inibitori di mTOR.

"Questi dati suggeriscono un nuovo approccio per il potenziale trattamento del glioblastoma,", ha detto Mischel. "Ci stiamo muovendo in avanti per verificare questa possibilità nelle persone."

Studenti post-dottorato Akio Iwanami e Beatrice Gini dal laboratorio Mischel, così come Ciro Zanca dal laboratorio Furnari/Cavenee hanno contribuito in modo significativo a questo articolo.

Questo lavoro è stato sostenuto dalla Società giapponese per la promozione della scienza, il Memorial Foundation Uehara, tre borse di NIH: NS73831, CA 119.347 e P01-CA95616, il Family Foundation Ziering in memoria di Sigi Ziering e Ben e Catherine Ivy Foundation.

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